专利名称：作为治疗肥胖有用的dgat-1抑制剂的羧基*唑或噻唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的杂芳基化合物、所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物、及所述化合物作为药剂的应用，尤其涉及这些化合物用于治疗由二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)、特别是DGAT-I介导的疾病或障碍性疾病的应用。
背景技术：
肥胖(通常定义为人体质量指数(BMI)超过30千克/平方米(Kg/m2))是全世界的一个重要健康问题，它是高血压、糖尿病和心血管疾病的一个危险因素。肥胖被视作当能量输入超过能量输出时产生的能量贮存障碍。大部分多余的卡路里作为脂肪(超过95%的 脂肪是甘油三酯)储存在导致肥胖的脂肪组织中，而当多余的卡路里储存在非脂肪组织中时，则导致胰岛素抵抗。因此，甘油三酯合成的抑制代表了用于治疗人类肥胖和II型糖尿病的潜在治疗策略。代谢综合症(也称作X综合症)的特征在于增加的体重、具有胰岛素抵抗改变的葡萄糖稳态(glucose homeostasis)、升高的血楽;甘油三酯水平和低密度脂蛋白-胆固醇、高血压、及心血管发病率和死亡率增加的风险。在美国和世界上的其它国家，代谢综合症的患病率已经急剧升高。在美国，代谢综合症影响大约25%的超过20岁的成年人和多达45%的超过50岁的人群(JAMA，287，356-359 (2002))。目前可得到的用于解决与代谢综合症有关的障碍性疾病的疗法远远不能令人满意。在甘油三酯合成中的一个关键酶是乙酰辅酶A(acylCoA) :二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)。已经鉴定了 2 个 DGAT 酶(DGAT-1 和 DGAT-2)的基因。DGAT-I 和 DGAT-2均在甘油三酯合成活跃的组织例如白脂肪组织(WAT)、肠、肝脏、骨骼肌和乳腺中高表达(Proc. Natl. Acad. Sciences U. S. A，95，13018-13023 (1998)) ；J. Biol. Chem. ,276,38870-38876(2001))ο在实验动物中的研究提示抑制或降低DGAT-I酶的活性会导致对肥胖、糖尿病和有关并发症的发展的耐受。在小鼠中的DGAT-I敲除研究已经证实这些小鼠是可存活的、并可抵抗肥胖(Nat. Genet.，25，87-90 (2000));而06六1'_2敲除的小鼠在出生后不久死亡，这是因为由于缺少脂肪组织，所以没有能源的储存形式(J. Biol. Chem. ,279,11767-11776 (2004))。与DGAT-2敲除的小鼠形成鲜明相比，DGAT-I敲除的小鼠是可存活的、并可抵抗食物诱导的肥胖和脂肪变性。另外，这些小鼠对胰岛素和瘦素更加敏感(J. Clin. Invest.，109，1049-1055 (2002))。杂合的 DGAT-I 敲除小鼠也可抵抗肥胖(Thromb. Vase. Biol.，25，482-486 (2005)) ；Nutr. Metab (Lond.)，3，10 (2006))。这些研究共同提示DGAT-2在甘油三酯合成中起基础作用、且是存活必需的，而DGAT-I有助于甘油三酯的合成、并在调节能量代谢中起到重要作用。使用DGAT-I反义寡核苷酸进行的其它研究指示对DGAT-I的抑制会导致ob/ob小鼠中的血糖的降低。因而，对由增加的能量消耗和减少的能量吸收引起的肥胖抵抗、以及与DGAT-I缺乏有关的胰岛素敏感性的明显改善共同提示J^DGAT-I的抑制可能是解决代谢综合症的潜在治疗策略。对于代谢综合症的治疗而言，已经受到大量关注的一个靶标是DGAT-I酶(TrendsCardiovasc. Medicine,10,188-192 (2000)) ；Curr. Drug Targets Immune Endocr.Metabol. Disorders,3,263-270 (2003))。DGAT-I抑制剂也可以用于治疗丙型 肝炎感染(Nature Medicine (2010年10月10
曰))。下述专利公开描述了抑制DGAT-I活性的化合物W02004/100881和W02006/044775描述了联苯基_4_基-羰基氨基酸衍生物，W02006/019020 描述了取代的脲，W02006/134317 描述了喷二唑衍生物,W02006/019020 描述了取代的脲，W02009/071483 描述了吲唑 _5_ 基-脲，W02006/113919 和 US2004/0224997描述了芳基烷基酸，和JP2004-67635描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物。W02007/087429描述了用于炎症和免疫相关应用的苯基和吡啶基化合物。W02008/154601描述了用于治疗病毒感染的化合物、组合物和方法，所述病毒感染是由病毒的黄病毒科的病毒介导。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种式(I)的化合物(如下文所述)。根据本发明的另一个方面，提供了一种抑制受试者体内的DGAT-I的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗肥胖和肥胖相关障碍性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗或葡萄糖耐量受损的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗肥胖和肥胖相关障碍性疾病的式(I)的化合物。根据本发明的又一方面，提供了一种用于治疗糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗或葡萄糖耐量受损的式(I)的化合物。根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体、媒介物(vehicle)、稀释剂或赋形剂。根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括使式(I)的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体相组合。根据本发明的另一个方面，提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法。
具体实施方式
本发明提供了一种式(I)的化合物及其立体异构体及其互变异构体及其前药及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中，
权利要求
1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或其互变异构体或其前药或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，
2.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或其互变异构体或其前药或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的烷基环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Z是乙基环己基。
5.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Z是被一个或多个卤素取代的环烷基。
7.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Z是取代或未取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是被一个或多个选自卤代烷基、卤素、芳基、-ORx和烷基的基团取代的苯基；其中，烷基可选地被一个或多个卤素或氰基取代，且Rx是芳基。
10.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Z是取代或未取代的杂芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Z是被烷基或卤素取代的杂芳基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Z选自取代或未取代的苯并噻唑基、及取代或未取代的吡啶基，其中所述取代基是氟或烷基。
13.根据权利要求I或2所述的化合物，其中Y选自-N(R4)-、-N(R4) CON(R5) -、-NR4C (O) -、- (CH2) -N (R4) -、-CON (R4)-和-SO2NR4-,其中R4和R5独立地选自H和未取代的烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Y选自-NH-、-NHCONH-,-CH2-N(CH2-苯基)_、_CH2_NH_、-CONH-和 _S02NH_o
15.根据权利要求I或2所述的化合物，其中U选自
16.根据权利要求I或2所述的化合物，其中V是-CONR4-，其中R4选自H和未取代的烧基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中V选自-C0NH-和-CON(CH3)_。
18.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H、及取代或未取代的烧基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2独立地选自H和异丙基。
20.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R3是-COORp，其中RpsH或烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R3选自-COOH和-COOCH3。
22.一种根据前述权利要求1-21中任一项所述的化合物及其立体异构体或其互变异构体或其前药或其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述化合物选自 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)嚅唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)丁酸，2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)喷唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2-(5-(4-(3-(3，4_ 二甲苯基)脲基)苯基)，恶唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)嗔唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基) *恶唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，2-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)喷挫-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)，恶唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯，2-(5-(4-(3-(3,4-二甲苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 3-甲基-2-(5-(4-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (5- (4- (3- (2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-(3-(4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸乙酯， 2-(5-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲 酯， 2-(4-(4-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2-(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(4-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(3-(3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (4- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (4- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(4-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 3-甲基-2-(4-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2-(4-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 3-甲基-2-(N-甲基-5-(4-(4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸甲酯， 3-甲基-2- (N-甲基-5- (4- (4-戊基苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)丁酸， 2-(5-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-N-甲基噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2-(4-(4-(2,4-二氯苯基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(4-(4-(2，4_ 二氯苯基磺酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-联苯基-4-基甲酰氨基苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(3-环己基丙酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(3-环己基丙酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(2，3_ 二氢-IH-茚-2-甲酰氨基)苯基)噻唑_2_甲酰氨基)-3-甲基丁酸 甲酯， 2- (5- (4- (2，3- 二氢-IH-茚-2-甲酰氨基)苯基)噻唑_2_甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(4，4_ 二氟环己烷甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(4，4_ 二氟环己烷甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，· (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基)ι*恶唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基)喝唑_2_甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)喁唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基) *恶唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)恶唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)喝唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)嘴唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基) 恶唑-2-甲酰氨基)~3~甲基丁酸，(S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(5-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(5-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸，(S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(2，3-二氢-IH-茚-5-基)脲基)苯基 )噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (S) -2- (4- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，(S) -2- (4- (4- (3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2-(4-(4-(3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， (S)-2-(4-(4-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， (S)-2- (4- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸，2- (5- (4- (4- (2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4- (2-氰基丙烷-2-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)_3_甲基丁酸， 2- (5- (4- (4- (3-氰基戊烷-3-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- (4- (3-氰基戊烷-3-基)苯甲酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(苄基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-((4-氟苄基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- ((4-氟苄基)氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-( 二苄基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2- (5- (4- ( 二苄基氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸， 2-(5-(4-(5-丁基吡啶酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯， 2-(5-(4-(5- 丁基吡啶酰氨基)苯基)噻唑-2-甲酰氨基)-3-甲基丁酸。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的前述权利要求1-22中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物；以及药学上可接受的赋形剂或载体。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据前述权利要求1-22中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物、和至少另外一种药学活性化合物、以及药学上可接受的赋形剂或载体；所述药学活性化合物选自减食欲物质诸如西布曲明，肝葡萄糖平衡调节剂诸如二甲双胍，胰岛素敏化剂诸如吡格列酮，二肽基肽酶IV抑制剂诸如西他列汀，肠降血糖素类似物诸如艾塞那肽，降低来自肠和肾的葡萄糖吸收的试剂诸如阿卡波糖和葡萄糖转运蛋白抑制剂，利莫那班，他汀类药物，贝特类药物，β-阻断剂诸如阿替洛尔，血管紧张素受体拮抗剂诸如坎地沙坦，血管紧张素转换酶抑制剂诸如赖诺普利，和利尿剂诸如呋塞米。
25.一种用于治疗由DGAT-I介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据前述权利要求1-22中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接
26.一种用于治疗由DGAT-I介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求23所述的药物组合物。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述DGAT-I介导的疾病是肥胖或肥胖相关障碍性疾病。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述肥胖相关障碍性疾病选自外周血管病，糖尿病，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量受损，糖尿病神经病，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，高脂血症，代谢性酸中毒，酮病，皮脂腺病，代谢紊乱综合症，关节炎，骨质疏松症，心血管疾病诸如高血压、心力衰竭、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、动脉硬化和动脉粥样硬化，大脑缺血和再灌注损伤，不育症，多囊卵巢综合症，肌无力，皮肤病诸如痤疮，多种免疫调节疾病诸如银屑病、炎性肠综合症和炎性肠病诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
29.根据前述权利要求1-22中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物用于治疗由DGAT-I介导的疾病的应用。
30.根据权利要求23所述的药物组合物用于治疗由DGAT-I介导的疾病的应用。
31.根据权利要求29或30所述的应用，其中所述DGAT-I介导的疾病是肥胖或肥胖相关障碍性疾病。
32.根据前述权利要求1-22中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物在制造用于治疗由DGAT-I介导的疾病的药剂中的应用。
33.一种用于制备式(10)的化合物的方法，
34.一种用于制备式(12)的化合物的方法，
35.一种用于制备式(14)的化合物的方法，
36.一种用于制备式(14a)的化合物的方法，
37.一种用于制备式(18)的化合物的方法，
38.一种用于制备式(20)的化合物的方法，
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的杂芳基化合物、所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物、及所述化合物在治疗由二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)介导的疾病或障碍性疾病特别是肥胖或肥胖相关障碍性疾病中的应用。其中Z选自取代或未取代的烷基环烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、和取代或未取代的杂环；Y选自-N(R4)-、-N(R4)CON(R5)-、-N(R4)CSN(R5)-、-NR4C(O)-、-N(R4)(C＝NR4)N(R5)-、-CON(R4)-、-NR4SO2-和-SO2NR4-；U选自(a)和(b)，其中T是-O-或-S-；V选自-CONR4-、-CSNR4-、-C(O)、-C(S)-、-COC(R4)(R5)和-SO2NR4；R3选自-COORp、-CONRpRq、-CONRpSChR和羧酸电子等排体，所述羧酸电子等排体选自四唑-5-基、5-三氟甲基-1，2，4-三唑-3-基、S-(甲磺酰基)-1，2，4-三唑-3-基和2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基；R1、R2、R4、Rp和Rq是H、且可选地是取代的烷基。
文档编号C07D417/12GK102947280SQ201080060378
公开日2013年2月27日 申请日期2010年11月1日 优先权日2009年11月5日
发明者R·D·贾达夫, R·夏尔马, K·S·卡达姆, S·S·肯德拉 申请人:皮拉马尔企业有限公司