专利名称：螺二氢吲哚酮吡咯烷的制作方法
技术领域：
本发明涉及螺二氢吲哚酮吡咯烷I，其作为MDM2相互作用拮抗剂且因此可用作强效选择性抗癌剂。本发明化合物及其对映异构体和药用盐具有通式I :
权利要求
1.式I化合物或其药用盐或对映异构体
2.式II化合物或其药用盐或对映异构体
3.权利要求2的化合物，其中 X 为 F、C1 或 &■;Y 为 F、C1 或 &■; R1为
4.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-4-{[(2’ S，3’ Rj 4’ S，5’ R)_6_ 氯-4’ -(3-氯-2-氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯， 外消旋-4-{[(2’ S，3’ Rj 4’ S，5’ R)_6_ 氯-4’ -(3-氯-2-氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸，外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R) -6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R，4’ S，5，R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-甲磺酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-苯基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氟-苯基)-酰胺， 外消旋 _5_ {[ (2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氯 ~2~ 氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-噻 吩-2-羧酸甲酯,和 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-2_甲氧基-苯甲酸甲酯。
5.权利要求I的化合物，其选自 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-2_甲氧基-苯甲酸，手性 4_ {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯甲酸， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氯-苯基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-3-甲氧基-苯基)-酰胺，外消旋 _2_ 氣 _4_ {[ (2’ S，3’R, 4’ S，5’R) -6-氣-4’- (3-氣-2-氣-苯基)-2’- (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R，4’ S，5，R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-3-氯-苯基)_酰胺，和 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’_吡咯烷]-5’-羧酸(I-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺。
6.权利要求I的化合物，其选自 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’_吡咯烷]-5’-羧酸(2-氧代-I-丙基-1，2-二氢-吡啶-4-基)-酰胺， 外消旋-3-{[(2’ S，3’ Rj 4’ S，5’ R)_6_ 氯-4’ -(3-氯-2-氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯甲酸甲酯， 外消旋-3-{[(2’ S，3’ Rj 4’ S，5’ R)_6_ 氯-4’ -(3-氯-2-氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯甲酸， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)_酰胺， 手性(2’ S，3’ R，4’ S，5，R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸对甲苯基酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _(2’S，3’R，4’S，5’R)-6-氯-4’-(3-氯-2-氟-苯基)_2’_(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-氧代-1，2-二氢-吡唳~4~基)-酰胺，和 手性(2’ S，3’ R，4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢_螺[卩引哚-3，3’ -批咯焼]_5’ -羧酸(2-氧代-1，2- 二氢-批啶-4-基)-酰胺。
7.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[I- (2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸(4-氰基-苯基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)_酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R)_6_ 氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _3_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}_苯甲酸甲酯， 外消旋 _3_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}_苯甲酸， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(3-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)_酰胺，和 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-二甲基氨甲酰基-苯基)-酰胺。
8.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸对甲苯基酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)_酰胺，外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢_螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -羧酸(2-氧代-1，2- 二氢-批啶-4-基)_酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢_螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -羧酸(2-氧代-1，2- 二氢-批啶-4-基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4- (2-羟基-乙酰基)-苯基]-酰胺，外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[I- (2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸(4-氰基-苯基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)_酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-4-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺，和 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-4-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺。
9.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -6-溴-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -6-溴-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -4’ - (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -4’ - (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺，乙酸外消旋-3_[(2’ S，3，R，4，S，5，R)_6_ 氯-4，-(3-氯-2-氟-苯基)-5’ _(4_ 氰基-苯基氨甲酰基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-2’ -基]-2，2- 二甲基-丙基酯，外消旋-(2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)_2，- (3-轻基-2，2- 二 甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)_2，- (3-轻基-2，2- 二 甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-氨甲酰基-苯基)_酰胺， 外消旋-4-{[(2’ S，3’ R，4’ R，5’ R)_6_ 氯-4’ - (3-氯-苯基)-2’ -(2，2-二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸甲酯，和 外消旋-4-{[(2’ S，3’ R，4’ R，5’ R)_6_ 氯-4’ - (3-氯-苯基)-2’ -(2，2-二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸。
10.权利要求I的化合物，其选自 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸，手性 4_ {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-5-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -4’ - (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -4’ - (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -6-溴-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯 基)_酰胺，和 外消旋-(2 ’ S，3 ’ R，4’ S，5 ’ R) -6-溴-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基_苯基)-酰胺。
11.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-4-{[(2’ S，3，R，4，S，5，R)_4，_ (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’ -(2，2_ 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸甲酯， 外消旋-4-{[(2’ S，3，R，4，S，5，R)_4，_ (3-溴-2-氟-苯基)-6-氯-2’ -(2，2_ 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸， 外消旋-4-{[(2’ S，3，R，4，S，5，R)_6_ 溴-4，- (3-氯-2-氟-苯基)-2’ -(2，2_ 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸甲酯， 外消旋-4-{[(2’ S，3，R，4，S，5，R)_6_ 溴-4，- (3-氯-2-氟-苯基)-2’ -(2，2_ 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸，外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸，外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-4-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ R, 5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-5-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸，外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)_2_氧代-1，2- 二氢_螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -擬基]-氨基} -3-乙氧基-苯甲酸甲 酯， 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)_2_氧代-1，2- 二氢_螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -擬基]-氨基} -3-乙氧基-苯甲酸，外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-乙氧基_苯基)-酰胺，和 外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2_甲氧基-苯基]-酰胺。
12.权利要求I的化合物，其选自 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R)_6_ 氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-乙酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(4-乙酰基-2-甲氧基-苯基)_酰胺， 外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-甲氧基-4-(吗啉-4-基)-苯基)-酰胺， 外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2，6- 二甲基-吗啉-4-基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺，外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸苯基酰胺，和 手性(2’ S，3’ R, 4’ R, 5’ R)_6_ 氣-4’ - (3-氣-5-氣-苯基)-2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基_苯基)-酰胺。
13.权利要求I的化合物，其选自 外消旋 _3_ 丁氧基-4-{[(2，S，3，R, 4，S，5，R)_6_ 氯-4，- (3-氯 ~2~ 氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代_1，2- 二氢-螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -擬基]-氨基}-苯甲酸甲酯， 外消旋 _3_ 丁氧基-4-{[(2，S，3，R, 4，S，5，R)_6_ 氯-4，- (3-氯 ~2~ 氟-苯基)_2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代_1，2- 二氢-螺[口引哚-3，3’ -卩比咯烧]-5’ -擬基]-氨基}-苯甲酸， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2- 丁氧基-4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-甲氧基-4-(四唑-I-基)-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[2-甲氧基-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)_苯基]-酰胺，手性(4_ {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯基)-乙酸叔丁酯，手性(4_ {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯基)-乙酸， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-酰胺，、外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]_5’ -羧酸(3-甲氧基-吡唳~4~基)-酰胺，和 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-二甲基氨基-2-甲氧基_苯基)-酰胺。
14.权利要求I的化合物，其选自 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3 ’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸甲酯， 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-3-甲基氨基-苯甲酸， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R)_6_ 氣-4’ -(3-氣-2-氣-苯基)-2’ -(2, 2- 二甲基 _ 丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸[2-甲氧基-4-(2-甲基硫基-乙氧基)-苯基]-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4-(2-甲磺酰基-乙氧基)-2_甲氧基-苯基]-酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4-(2-甲亚磺酰基-乙氧基)-2_甲氧基-苯基]-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸(4-氰基-苯基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸(4-氨甲酰基-2-甲氧基-苯基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-7-氟-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4-(2-羟基-乙氧基)-2_甲氧基-苯基]-酰胺，和 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-酰胺。
15.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(2-氰基-嘧啶-5-基)-酰 胺，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(2-氨甲酰基-嘧啶-5-基)_酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)_酰胺， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R)_6_ 氣-4’ -(3-氣-2-氣-苯基)-2’ -(2, 2- 二甲基 _ 丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-噻吩-2-基)-酰胺， 手性(2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(5-氨甲酰基-噻吩-2-基)_酰胺，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸[6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-酰胺， 外消旋 _5_ {[ (2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’ -吡咯烷]_5’ -羰基]-氨基} -I-甲基-IH-吡咯-2-羧酸叔丁酯，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(I-甲基-IH-吡咯-2-基)-酰胺，和外消旋 _2_ {[ (2 ’ S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸乙酯。
16.权利要求I的化合物，其选自外消旋 _2_ {[ (2 ’ S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-噻唑-4-羧酸，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基-噻唑-2-基)-酰胺， 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羧酸(5-氰基-吡啶-2-基)-酰胺，外消旋 _ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二 甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(5-氨甲酰基-吡啶-2-基)_酰胺，外消旋 _5_ {[ (2 ’ S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-呋喃-2-羧酸甲酯，乙酸手性 2_ (4- {[ (2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)_2，- (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-2_甲氧基_苯氧基)-乙基酯， 手性(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R)_6_ 氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ -(2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-羟基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-酰胺，外消旋 _ (4- {[ (2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯，外消旋 _ (4- {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}_苯氧基)_乙酸，外消旋 _3_ (4- {[ (2，S，3，R, 4，S，5，R) -6-氯 _4，- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)_2，- (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯基)_丙酸甲酯，外消旋 _3_ (4- {[ (2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氣-4’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2’ - (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯基)_丙酸，和 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羧酸(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-酰胺。
17.权利要求I的化合物，其选自 外消旋-(2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羧酸[4- (2-氨甲酰基-乙基)_苯基]-酰胺， 外消旋 _5_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯， 外消旋 _5_ {[ (2，S，3’ R, 4 ’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯并[b]噻吩-2-羧酸， 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-2_氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯， 外消旋 _4_ {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2- 二氢-螺[吲哚-3，3 ’ -吡咯烷]-5 ’ -羰基]-氨基} -2-氟-5-甲氧基-苯甲酸，外消旋 _ (4- {[ (2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸乙酯，外消旋 _ (4- {[ (2，S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2, 2- 二甲基-丙基)-2-氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-苯基氨基)-乙酸，外消旋 _ (4- {[ (2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸乙酯，外消旋 _ (4- {[ (2’ S，3’ R, 4’ S，5’ R) -6-氯-4’ - (3-氯-2-氟-苯基)-2’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-乙酸，手性 4_ {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -羰基]-氨基}-2_氟-5-甲氧基-苯甲酸，手性 3_ (4- {[ (2 ’ S，3 ’ R, 4 ’ S，5 ’ R) -6-氣-4 ’ - (3-氣-2-氣-苯基)-2 ’ - (2，2- 二甲基-丙基)-2_氧代-1，2-二氢-螺[吲哚-3，3’-吡咯烷]-5’-羰基]-氨基}-苯基)-丙酸，和 手性(2’S, 3R, 4’S, 5’R)_6_氯_4’_(3_氯-2-氟苯基)-N_(4_(氰基氨甲酰基)-2_甲氧基苯基)-2’ -(2，2-二甲基-丙基)-2-氧代螺[二氢吲哚_3，3’ -吡咯烷]-5’ -甲酰胺。
18.—种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-17中任一项的化合物或其药用盐或对映异构体及药用载体或赋形剂。
19.权利要求1-17中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
20.权利要求1-17中任一项的化合物在治疗或预防癌症优选为实体瘤中的用途。
21.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症优选为实体瘤的药物中的用途。
22.治疗或改善癌症的方法,其包括向需要所述治疗的受试者给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物。
23.制备权利要求1-17中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤 (i)使式(III-I)化合物与式(III-2)化合物反应，得到呈Z-异构体和E-异构体的混合物形式的式(III)化合物
24.权利要求1-17中任一项的化合物，其根据权利要求23的方法来制备。
25.如本申请所述的发明。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其对映异构体、药用盐和酯，其中X、Y及R1至R8如本申请所述。所述化合物可用作抗癌剂。
文档编号C07D487/10GK102741257SQ201080062931
公开日2012年10月17日 申请日期2010年11月29日 优先权日2009年12月2日
发明者B.J.格雷夫斯, D.J.巴特科维茨, 丁庆杰, 姜楠, 张筑明, 张静, 褚新阶 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司