专利名称：作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供作为TOElOA酶抑制剂的杂环化合物，以及其用于治疗神经退行性和精神性障碍。特别地，本发明提供对I3D Eio的高选择性超过其它PDE亚型的化合物。本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物以及使用本发明的化合物治疗疾病的方法。
背景技术：
在本申请中，充分参考了许多出版物。这些出版物所披露的内容通过参照结合于本申请中，以更充分地描述本发明所涉及的背景技术状况。环核苷酸一环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)作为细胞内的第二信使调节神经元的大量活动。细胞内的cAMP和cGMP由腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶生成，由环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)降解。细胞内的cAMP和cGMP水平受细胞内信号转导的控制，腺嘌呤环化酶和鸟嘌呤环化酶在应答G蛋白偶联受体(GPCR)激活作用中的刺激/抑制是控制环核苷酸浓度的非常明确的途径(Antoni, F. A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21,103-132)。反过来cAMP和cGMP的水平又控制了 cAMP和cGMP依赖的激酶以及其它具有环核苷酸应答元件的蛋白质的活性，其通过随后的蛋白质磷酸化和其它过程调节关键的神经元功能，例如突出传递、神经元分化和存活。21个磷酸二酯酶基因可被分为11个基因家族。腺苷酸环化酶有10个家族，鸟苷酸环化酶有2个家族，磷酸二酯酶有11个家族。I3DEs是一类细胞内酶，其通过将环核苷酸水解为它们各自的核苷酸单磷酸来调节cAMP和cGMP的水平。一些I3DEs降解cAMP，一些降解cGMP，还有一些既降解cAMP又降解cGMP。尽管一些则更为组织特异性，大多数I3DEs在多种组织中具有广泛的表达并起作用。磷酸二酯酶10A (PDE10A)是双特异性磷酸二酯酶，其既能够将cAMP转化为AMP，也能将 cGMP 转化为 GMP (Loughney, K 等；Gene 1999，234，109-117; Fujishige,K.等；Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127 和 Soderling, S.等；Proc. Natl.Acad. Sci. 1999，96，7071-7076)。PDE10A主要由纹状体、伏核以及嗅结节的神经元表达(Kotera, J.等；Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 and Seeger,T. F.等；Brain Research, 2003, 985, 113-126)。小鼠的roElOA是第一个被确定的磷酸二酯酶I3DElO家族的成员(Fujishige，K.等.J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445 and Loughney, K.等.Gene 1999，234，109-117)，并且大鼠和人基因的N-末端的剪接变体已经被确定(Kotera，J.等.Biochem.Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557 和 Fujishige, K.等.Eur. J. Biochem.1999，266，1118-1127)。存在着高度的跨物种同源性。相对于其它的PDE家族，PDE10A独特地存在于哺乳动物中。F1DElOA的mRNA在睾丸和脑中高表达(Fujishige, K.等.EurJBiochem. 1999，266，1118-1127; Soderling, S.等.Proc. Natl. Acad. Sci. 1999，96，7071-7076 和 Loughney, K.等.Gene 1999，234，109-117)。这些研究显示了在脑中，PDE10A在纹状体(尾状核和壳核)、伏核和嗅结节中的表达最高。最近，分析了 I3DElOA的 mRNA (Seeger, T. F.等.Abst. Soc. Neurosci. 2000，26，345. 10)和 PDElOA 蛋白(Menniti, F. S.等.William Harvey Research Conference ’Phosphodiesterase inHealth and Disease’，Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)在卩齿齿类动物脑中的表达方式。PDE10A由尾状核、伏核的中型多棘神经元(MSN)以及嗅结节的相应神经元高水平地表达。这些构成了基底核系统的核心。MSN在皮层-基底核-丘脑皮层回路、整合汇聚的皮层/丘脑的输入以及将该整合后的信息发送回皮层的过程中具有关键的作用。MSN表达两种功能分类的神经元表达D1多巴胺受体的D1类和表达D2多巴胺受体的D2类。D1类神经元是“直接”纹状体输出通路中的一部分，其广泛地用于促进行为应答。D2类神经元是“间接”纹状体输出通路中的一部分，其用于抑制行为应答，与经“直接”通路所促进的行为应答相竞争。这些竞争通路作用类似于汽车中的刹车和加速器。最简单地看，帕金森氏病中活动的缺乏是由于“间接”通路的过度活性所引起的，而在疾病(例如Huntington’ s病)中的过度运动则代表了 “直接”通路的过度活性。TOElOA调节在这些神经元的树状小室内的 cAMP和/或cGMP的信号传导可能涉及在MSN内过滤皮质/丘脑的输入。而且，PDE10A可能涉及到黑质和苍白球内GABA释放的调节(Seeger, T. F.等.Brain Research, 2003,985, 113-126)。多巴胺D2受体的拮抗作用良好地建立在精神分裂症的治疗中。自从二十世纪50年代起，多巴胺D2受体拮抗作用成为了精神病治疗的支柱并且所有有效的抗精神病药物都拮抗D2受体。D2的作用可能主要通过纹状体、伏核和嗅结节的神经元介导，因为这些区域接受密度最高的多巴胺能投射并且具有最强的D2受体表达(Konradi，C.和Heckers，S.Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742)。多巴胺 D2 受体的激动作用通过抑制腺苷酸环化酶引起了细胞内cAMP水平的降低，这是D2信号转导的组成部分(Stoof，J. C. ; Kebabian J. ff. Nature 1981, 294, 366-368 和 Neve, K. A.等.Journal ofReceptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205)。相反地，D2 受体的拮抗作用有效地提高了 cAMP的水平，该作用可通过抑制降解cAMP的磷酸二酯酶来模拟。21个磷酸二酯酶基因中的大部分都被广泛地表达，因此抑制作用可能具有副作用。在本文中，因为I3DElOA具有所需的表达特点，其在纹状体、伏核以及嗅结节的神经元内具有高的且相对特异性的表达，PDE10A抑制可能具有类似于D2受体拮抗作用的效果并且因此具有抗精神病的效果。尽管预期TOElOA抑制部分地模拟D2受体的拮抗作用，预期它可能具有不同的特点。D2受体具有除了 cAMP之外的信号转导组成部分(Neve, K. A.等.Journal ofReceptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205),因此通过PDE10A抑制来干扰cAMP可消极地调节而不是通过D2受体直接拮抗多巴胺信号转导。这可降低在强D2拮抗作用中所见到的椎体外副作用的风险。相反地，TOElOA抑制可具有一些在D2受体拮抗作用中未见的作用。I3DElOA还在表达D1受体的纹状体的神经元内表达(Seeger, T. F.等.Brain Research, 2003, 985，113-126)。因为D1受体激动作用引起腺苷酸环化酶的刺激从而导致cAMP水平的提高，TOElOA抑制可能也具有模拟0:受体激动作用的效果。最后，因为TOElOA是双特异性的磷酸二酯酶，PDE10A抑制不仅提高细胞内的cAMP，预期也可提高cGMP的水平。cGMP和cAMP —样，激活了细胞内的大量靶蛋白并且也与cAMP的信号转导通路相互作用。总地来说，PDElOA抑制可能部分地模拟D2受体拮抗作用因此具有抗精神病的效果，但该特点可能不同于应用传统D2受体拮抗剂所观察到的。TOElOA抑制剂罂粟碱在数个抗精神病模型中显示有活性。罂粟碱在大鼠体内促成了 D2受体拮抗剂氟哌啶醇的全身性僵硬的作用，但不能单独引起全身性僵硬(W003/093499)。罂粟碱在大鼠体内降低了由PCP诱导的过度兴奋，但降低苯丙胺诱导的过度兴奋则不显著(W0 03/093499)。这些模型提示了 I3DElOA抑制具有传统的由理论上的考虑所预期到的抗精神病的潜力。WO 03/093499进一步披露了使用选择性的PDElO抑制剂治疗相关的神经性和精神性障碍。另外，PDElOA抑制在大鼠的注意设置-转移中逆转了亚慢性的由 PCP 诱导的缺陷(Rodefer 等.Eur. J. Neurosci. 2005, 4，1070-1076)。该模型提示了 TOElOA抑制可能减轻与精神分裂症相关的认知缺陷。PDElOA的组织分布提示了 I3DElOA抑制剂可被用于提高表达PDElO酶的细胞(尤其是包括基底核的神经元)内的cAMP和/或cGMP的水平，并且因此本发明的I3DElOA抑制剂可被用于治疗多种相关的涉及基底核的神经精神性病况，例如神经性的和精神性的障碍、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等，并且可具有无不想要的副作用的优点，这些副作用 与目前市场上现有的治疗相关。另夕卜，近来的出版物(W02005/120514, WO 2005012485, Cantin 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869 - 2873)提不了 F1DElOA 抑
制剂可被用于治疗肥胖症以及非胰岛素依赖的糖尿病。至于TOElOA抑制剂，EP 1250923披露了一般的选择性的TOElOA抑制剂(特别是罂粟碱)被用于治疗某些神经的和精神的疾病。WO 05/113517披露了苯并二氮的立体特异性化合物作为磷酸二酯酶(尤其是2型和4型)的抑制剂，并且用来预防和治疗涉及中枢性和/或外周性障碍的病理状态。WO02/88096披露了苯并二氮衍生物以及其作为磷酸二酯酶(尤其是4型)抑制剂在治疗领域的应用。WO 04/41258披露了苯并二氮酮衍生物以及其作为磷酸二酯酶(尤其是2型)抑制剂在治疗领域的应用。WO 05/03129和WO 05/02579披露了吡咯并二氢异喹啉及其变异体作为I3DElO抑制剂。WO 05/82883披露了哌啶基取代的喹唑啉以及异喹啉作为TOElO抑制剂。WO06/11040披露了取代的喹唑啉和异喹啉化合物作为I3DElO的抑制剂。US 20050182079披露了喹唑啉和异喹啉的取代的四氢异喹啉基衍生物作为有效的磷酸二酯酶O3DE)抑制剂。特别地，US20050182079涉及选择性的TOElO抑制剂的所述化合物。类似地，US20060019975披露了喹唑啉和异喹啉的哌啶衍生物作为有效的磷酸二酯酶(I3DE)抑制剂。US 20060019975还涉及了作为选择性的I3DElO抑制剂的化合物。WO 06/028957披露了作为磷酸二酯酶10型抑制剂的邻二氮杂萘衍生物用于治疗精神性和神经性综合征。然而，这些披露与本发明的化合物无关，本发明的化合物在结构上与任何已知的F1DElO抑制剂不相关(Kehler, J.等.Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158和Kehler, J.等.Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19, 1715-1725),并且本发明人发现其为高活性的和选择性的PED10A酶抑制剂。发明概述
本发明的目的是提供作为选择性roElOA酶抑制剂的化合物。
本发明进一步的目的是提供具有这种活性的化合物，与现有技术的化合物相比该化合物具有提高的溶解性、代谢稳定性和/或生物利用性。本发明的另一个目的是对人类患者提供有效的治疗，特别是长期的治疗，该治疗不引起副作用，这些副作用通常与现有对神经性和精神性障碍的治疗相关联。 本发明的其它目的将通过阅读本说明书而明了。因此，本发明的一个方面涉及式I的化合物及其互变异构体、药学上可接受的盐以及多晶型物
权利要求
1.具有结构I的化合物及其互变异构体、药学上可接受的盐以及多晶型物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是咪唑并[1，2-a]嘧啶部分。
3.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是[I,2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶部分。
4.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是咪唑并[1，2-a]吡啶部分。
5.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是咪唑并[4，5-b]嘧啶部分。
6.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是吡唑并[1，5-a]吡啶部分。
7.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶部分。
8.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪部分。
9.如权利要求I所述的化合物，其中HET-I是[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶部分。
10.如权利要求I所述的化合物，其中Q选自苯基、噻吩、呋喃、噻唑、吡唑、吡唆、嘧啶和吡嗪。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中-L-是-S-CH2-。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中-L-是-CH2-S-。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中-L-是-CH2-CH2-。
14.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中-L-是-CH=CH-。
15.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中-L-是—CEC-。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中Rl是氢。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中Rl不是氢。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6都是氢。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是C1-C6烧氧基，例如甲氧基。
20.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个是卤素，例如氯或氟。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R4都是氢。
22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R4中的至少一个是C1-C6烧基，例如甲基。
23.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R2、R3和R4中的至少一个是卤素，例如氯或溴。
24.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自5，8_二甲基-2-[2-(2-苯基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]批嗪、5，8-二甲基_2-[2-(1_甲基-2-苯基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[l，5-a]卩比嗪、8-乙基-5-甲基-2-[2-(l-甲基-2-苯基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶、5，8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-IH-咪唑-4-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪、5，8- 二甲基-2-[2-(l-甲基-2-噻唑-2-基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪、8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶、8-甲氧基_5_甲基_2-[2-(1_甲基-2-噻吩-2-基-IH-咪唑-4-基)-乙基]_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶和8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(I-甲基-2-苯基-IH-咪唑-4-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶及其药学上可接受的盐。
25.用作药物的如权利要求1-24中任一项所述的化合物。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，单独或与一种或多种神经抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦结合使用，用于治疗神经退行性或精神性障碍，其中所述神经退行性障碍选自Alzheimer’s病、多梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑部创伤相关的痴呆、与Huntington’s病或Parkinson’s病相关的痴呆或者AIDS相关的痴呆、谵妄症、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟滞、学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍、注意-缺陷/过度兴奋障碍以及年龄相关的认知减退；所述精神性障碍选自精神分裂症，例如妄想型、分裂型、紧张型、未分化型或后遗症型，精神分裂症样障碍、情感分裂障碍，例如妄想型或抑郁型、妄想障碍、物质诱导型精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱发的精神病、偏执型人格障碍以及精神分裂样人格障碍。
27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于治疗哺乳动物包括人的药物成瘾，例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于制备用于治疗哺乳动物包括人的药物成瘾，例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的药物。
29.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，用于制备用于治疗神经退行性或精神性障碍的药物，其中所述神经退行性障碍选自Alzheimer’s病、多梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑部创伤相关的痴呆、与Huntington’s病或Parkinson’s病相关的痴呆或者AIDS相关的痴呆、谵妄症、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟滞、学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍、注意-缺陷/过度兴奋障碍以及年龄相关的认知减退；所述精神性障碍选自精神分裂症，例如妄想型、分裂型、紧张型、未分化型或后遗症型，精神分裂症样障碍、情感分裂障碍，例如妄想型或抑郁型、妄想障碍、物质诱导型精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱发的精神病、偏执型人格障碍以及精神分裂样人格障碍。
30.如权利要求25所述的用于制备治疗用药物的化合物，其中所述精神性障碍的治疗包括联合应用神经抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦。
31.一种治疗患有神经退行性或精神性障碍的方法，其中所述神经退行性障碍选自Alzheimer's病、多梗死性痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑部创伤相关的痴呆、与Huntington’s病或Parkinson’s病相关的痴呆或者AIDS相关的痴呆、谵妄症、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟滞、学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写 表达障碍、注意-缺陷/过度兴奋障碍以及年龄相关的认知减退；所述精神性障碍选自精神分裂症，例如妄想型、分裂型、紧张型、未分化型或后遗症型，精神分裂症样障碍、情感分裂障碍，例如妄想型或抑郁型、妄想障碍、物质诱导型精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类罂粟碱或苯环利定诱发的精神病、偏执型人格障碍、以及精神分裂样人格障碍，所述方法包括单独或与一种或多种神经抑制剂例如施立碟、奥氮平、利哌利酮、喹硫平、阿立哌唑、氟派啶醇、氯扎平、齐拉西酮和奥沙奈坦结合应用有效量的如权利要求1-24中任一项所述的化合物。
32.—种治疗患有药物成瘾例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的哺乳动物包括人的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗药物成瘾的量的式I的化合物。
33.一种治疗患有药物成瘾例如酒精、苯丙胺、可卡因或鸦片成瘾的哺乳动物包括人的方法，所述方法包括对所述患者应用有效抑制TOElOA的量的式I的化合物。
34.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的如权利要求1-24中任一项所述的化合物，以及一种或多种药物上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
全文摘要
本发明涉及作为PDE10A酶抑制剂的化合物。本发明提供含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供制备式I化合物的方法。本发明还提供治疗患有神经退行性疾病患者的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供治疗患有药物成瘾患者的方法，包括对所述患者使用治疗有效量的式I的化合物。本发明还提供治疗患有精神性疾病的患者的方法，包括对所述患者使用治疗有效量的式I的化合物。
文档编号C07D471/04GK102753551SQ201080064084
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月15日 优先权日2009年12月17日
发明者A.皮施尔, J.P.基尔布恩, J.克勒, J.尼尔森, M.朗加德, M.马里戈 申请人:H. 隆德贝克有限公司