专利名称：Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-ニ氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的新的ー锅法不对称合成エ艺，即端炔对三氟甲基酮的对映选择性加成生成炔丙基叔醇，该加成产物是合成抗HIV逆转录酶抑制剂 Efavirenz (DMP266)的关键中间体，其不经分离纯化，采用连续ー锅反应的方式在碱促进下通过ー步关环得到Efavirenz。本发明还涉及用于该エ艺的新的氨基醇配体。
背景技术：
逆转录作用是逆转录病毒复制所特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是ー个临床相关靶
好、ο许多化合物在治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，该病毒可引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂，例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过针对HIV逆转录酶的抑制剂是已知有效的治疗方法，目前已经发现苯并恶嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶抑制剂。另外，人体免疫缺陷病毒(HIV)易突变，这会导致抗药性，由杜邦公司研发的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有更高活性的第二代高效的HIV非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI s)，其中Efavirenz已经被美国FDA批准用于治疗HIV的首选药物。考虑到逆转录酶抑制剂类化合物的重要的医学价值和社会意义，急需开发用于制备Efavirenz的经济而高效的不对称合成ェ艺。
权利要求
1. 一种通过连续的一锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物的方法，
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的Y为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CHF2、CF30、 CHF2O、CH3SO2O, CH3SO2, CH3CH2SO2, PhCH2O, AcO, MeO, EtO, Me2NCH2CH2O, Et2NCH2CH2O, PhCH2OCO, t-Bu、i-Pr、NH2 或 NA ；Rf为C1-C^1的全氟烷基；R为的三(C1-C2tl)烷基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、R6取代的C1-C2tl烷基、R6取代的C3-C7 环烷基、R6取代的C1-C2tl的烷氧基、R6取代的C1-C2tl的硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、R6取代的萘基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的三氮唑或R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩或R6取代的苯并吡咯；所述R6的定义如权利要求1所示。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的Y为H、F、Cl、Br、CF3>CN、CHF2, CF3O, CHF2O, CH3SO2、CH3CH2SO2 或 NO2 ；Rf为C1-C4的全氟烷基；R为三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、R6取代的C1-C4烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C4烷氧基、R6取代的C1-C4硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、 呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或咪唑；所述R6的定义如权利要求1所述；R1和R2为R6取代的C1-C4烷基、叔丁基ニ甲基硅基、叔丁基ニ苯基硅基、苄基、C1-C4烷基取代的苄基，卤素取代的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、2，4_ ニ甲氧基苄基；或者R1， R2 环化为-(CH2) 20 (CH2) 2_、- (CH2) 2NH (CH2) 2_、- (CH2) 4_、- (CH2) 5_ 或-(CH2) 6_ ；R3是氢、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苄基或CH2OR4 ；其中R4为氢、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苄基、三苯甲基、三 (C1-C4)烷基硅基或叔丁基ニ苯基硅基；R6的定义如权利要求1所述；R5为C1-C7烷基、C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、对硝基苯基、对硝基苄基、对氯苯基、对氯苄基、2，4- ニ氯苯基或2，4- ニ氯苄基；Z 为 H、F、Cl、Br、OH、NO2, CN、CF3、CHF2, CF30、CHF20、CH3SO2 或 CH3CH2SO2 ；W 为-CH2-、-CH2CH2-, - (CH2) q0-或-(CH2) qNH-；其中 q 是 或 1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(a)中式III化合物可在有机溶剂中重结晶得到纯的式III化合物；所述的有机溶剂是指石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、 壬烷、环己烷、甲基环己烷或环庚烷；式III化合物如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的方法，所述的式II化合物的盐是式II化合物的盐酸盐；所述的氯甲酸的C1-Cltl烷基酷、C3-C7环烷基酷、苯基酯或萘基酯推荐是氯甲酸甲酷、氯甲酸乙酷、 氯甲酸环丙酯或氯甲酸的对硝基苯酯；所述的锌盐选自aiCi2、aiBr2、aiF2、zni2、ai(OTf)2、 Zn (ODf)2、Zn(0Ms)2,Zn(OiTs)2 或 Zn (PhSO3)；所述的铜盐选自 CuCl2,CuBr2,CuI2,CuCl,CuBr, CuI、Cu (OTf)2, Cu (OTf)、Cu (PhSO3)、Cu (PhSO3) 2、Cu (OTs)2, Cu (OTs)、Cu (OMs) 2 或 Cu (OMs)； 所述的Tf、Df、Ts和Ms分別指三氟甲磺酸、ニ氟甲磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
6.如权利要求1所述的方法，所述的锌盐选自Si(OTf) 2 ；所述的Tf如权利要求4所述。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是当b步骤反应物全部转化为环化产物吋，加入质子源淬灭反应，通过萃取分离有机相和水相；质子源为饱和氯化铵水溶液、水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸或者柠檬酸水溶液。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征是不经分离通过连续ー锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物(式I)
9.如权利要求8所述的方法，其特征是通过如下步骤获得依法韦伦 a.氨基的氯甲酸酯保护在碱存在下、有机溶剂与水的混合溶剂中和温度0°C到30°C下，将式IV化合物或其盐酸盐，
10 如权利要求9所述的方法，其特征是所述的步骤a中氨基的氯甲酸酯保护采用式 IV化合物或其盐酸盐，
11. ー种合成依法韦伦类化合物的手性氨基醇配体，其特征是具有如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体
全文摘要
本发明涉及(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz)类化合物的新的一锅法不对称合成工艺，所述化合物可用作人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶抑制剂。本发明还涉及用于该工艺的新的氨基醇配体。
文档编号C07C225/22GK102584801SQ20111000162
公开日2012年7月18日 申请日期2011年1月6日 优先权日2011年1月6日
发明者姜标, 张琛, 李晓贤, 李金华 申请人:中国科学院上海有机化学研究所