专利名称：一种氟鼠酮的制备方法
技术领域：
本发明属于精细化工领域，具体涉及ー种第二代抗凝血性杀鼠剂氟鼠酮的合成。
背景技术：
氟鼠酮(flocoumafen)又称杀它仗,是英国壳牌公司1984年获专利的第二代香豆素类抗凝血剂。它的特点是高效、适ロ性好、具有高选择杀灭性、对各种啮齿类动物，包括对第一代抗凝血剂产生抗药性的鼠类，有很好的杀灭效果，且具有有效解毒剂维生素K1。以氟鼠酮为代表的这种兼具急性杀鼠剂和慢性杀鼠剂优点的第二代抗凝血剂是杀鼠剂研制领域的新进展，对于其制备方法的探索具有理论和实际意义。目前，国内外在氟鼠酮合成方向上的报道甚少。专利GB2126578中用于合成氟鼠酮的原料Witting试剂不易购得，需自行制备，使得成本增加。2000年《高效灭鼠剂杀它仗的合成》一文在该专利的基础上进行了改进，以こ酸こ酯替代Witting试剂作为起始原料，但仍沿用到溴化苄的格氏试剂与碳碳双键加成的反应，该反应的难点有两处ー是溴化苄的格氏试剂容易发生ニ聚，生成1，2-ニ苯基こ烷；ニ是格氏试剂是亲核试剂，不容易进攻碳碳双键。1995年Oee Sook Park、Bong Suek Jang报道了九步合成氟鼠酮的新方法，其中第二步Refortmasky反应在对反应物配比、催化剂用量、反应温度、反应时间、加料顺序这些影响因素实验后，发现底物对甲氧基苯基苄基酮的转化率均较低。国内外关于Refortmasky反应的报道很多，但多数是对醒的研究,对酮的探索很少，而且Refortmasky反应本身受底物结构影响较大，目前还没有十分成熟的规律化的方法。因此扩展氟鼠酮的有效制备方法成为ー个尚待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种合成氟鼠酮的有效方法，使其能够适用于エ业生产。实现本发明目的的技术解决方案为ー种氟鼠酮的制备方法，包括以下步骤第一歩，将苯こ酰氯、苯甲醚按一定比例溶于ニ氯甲烷中，于适宜温度下加入三氯
化铝，搅拌，结束后将反应液倾入盐酸中，分相，有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇重结晶得到白色晶体4-甲氧基苯基苯こ基酮；
第二步，将第一步产物、金属试剂、溴こ酸こ酯按一定比例溶于有机溶剂中，剧烈搅拌、适宜温度下滴加一定量的三氟化硼络合物，滴加完毕后搅拌，结束后过滤，こ酸こ酯洗涤滤渣，滤液经盐酸洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酯；
第三步，将第二步产物溶于ニ氯甲烷中，搅拌下按一定比例加入三こ基硅烷、三氟こ酸、三氟化硼络合物，回流，结束后将反应液冷至室温，加入碳酸钾水溶液，分出有机相，再进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸こ酯；第四步，取一定量氢氧化钠溶于水中，搅拌下向一定量第三步产物中加入上述配好的氢氧化钠水溶液，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入こ酸こ酯，分出水相，用盐酸酸化即可得到淡黄色固体，过滤、水洗得到粗品；对该粗品进行重结晶，得到白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸；
第五歩，于适宜温度下向PPA中分次加入一定比例的第四步产物，加料完毕后搅拌；然后冷至室温，用碳酸钠水溶液洗去过量的PPA，过滤，滤饼水洗即得粗品，用甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮；
第六步，向第五步产物的こ醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氢化钠，于适宜温度下搅拌；结束后加水稀释，再加入盐酸酸化，ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚；
第七步，将第六步产物及4-羟基香豆素按一定比例溶于1，2 —二氯こ烷中，搅拌下分次加入适量对甲苯磺酸，加料完毕后回流；结束后加热水稀释，再加入ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行热水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-I-萘}香素；
第八步，向第七步产物中加入氢溴酸、醋酸，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入氢氧化钠水溶液碱化，再用ニ氯甲烷洗去未反应物质，分出水相用盐酸酸化、再用ニ氯甲烷萃取，萃得的有机相经水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3- (4-羟基苯基)-I-萘}香豆素；
第九步，将第八步产物及一定比例缚酸剂溶于こ腈中，向其中加入对三氟甲基溴节，于一定温度下搅拌后，减压除去溶剂，加水稀释，再用ニ氯甲烷萃取，有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-[1，2，3，4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基} _1_萘]香ii素。本发明与现有技术相比，其显著优点一、使用原料廉价易得，避免了使用Witting试剂等需另外制备的复杂原料；
ニ、反应简单易进行，避免了不易发生的溴化苄的格氏试剂与碳碳双键的加成反应，并且后处理操作简便；
三、用三氟化硼替代碘作为路易斯酸，攻克了 Oee Sook Park、Bong Suek Jang第二步原先存在的转化率低的问题，从而提高了总反应收率，使得其エ业生产有意义。
图I是根据本发明第一步反应提出的流程图，其余步骤可依此类推。图2是4-甲氧基苯基苯こ基酮的核磁图。图3是4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸的核磁图。图4是3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮的核磁图。图5是3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚的核磁图。图6是4-羟基-3- {1，2，3，4_四氢_3_ (4_甲氧基苯基)_ト萘}香豆素的质谱。图7是4-羟基-3-[1，2，3，4_四氢_3_ {4_ (4_三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素的质谱。
具体实施例方式下面结合附图对本发明作进ー步详细描述。
氟鼠酮的结构式为 其制备步骤如下
第一歩，将苯こ酰氯、苯甲醚按一定比例溶于ニ氯甲烷中，于适宜温度下加入适量三氯化铝，搅拌16h，结束后将反应液倾入10%的盐酸中，分相，有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇重结晶得到白色晶体4-甲氧基苯基苯こ基酮。第二步，将第一步产物、金属试剂、溴こ酸こ酯按一定比例溶于有机溶剂中，剧烈搅拌、适宜温度下滴加一定量的三氟化硼络合物，滴加完毕后搅拌2. 5 4h。结束后过滤，こ酸こ酯洗涤滤渣，滤液经5%的盐酸洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酷。第三步，将第二步产物溶于ニ氯甲烷中，搅拌下按一定比例加入三こ基硅烷、三氟こ酸、三氟化硼络合物，回流8h。结束后将反应液冷至室温，加入30%的碳酸钾水溶液，分出有机相，再进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸こ酷。第四步，取一定量氢氧化钠溶于水中，搅拌下向一定量第三步产物中加入上述配好的氢氧化钠水溶液，回流6 8h。结束后将反应液冷至室温，向其中加入こ酸こ酯，分出水相，用20%的盐酸酸化即可得到淡黄色固体，过滤、水洗得到粗品。对该粗品进行重結晶，得到白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸。第五歩，于适宜温度下向PPA中分次加入一定比例的第四步产物，加料完毕后搅拌一定时间。然后冷至室温，用10%的碳酸钠水溶液洗去过量的PPA，过滤，滤饼水洗即得粗品，用甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮。第六步，向第五步产物的こ醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氢化钠，于适宜温度下搅拌2h。结束后加水稀释，再加入20%的盐酸酸化，ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚。第七步，将第六步产物及4-羟基香豆素按一定比例溶于1，2 —二氯こ烷中，搅拌下分次加入适量对甲苯磺酸，加料完毕后回流一段时间。结束后加热水稀释，再加入ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行热水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素。第八歩，向第七步产物中加入一定量的氢溴酸、醋酸，回流6 8h。结束后将反应液冷至室温，向其中加入10%的氢氧化钠水溶液碱化，再用ニ氯甲烷洗去未反应物质，分出水相用10%的盐酸酸化、再用ニ氯甲烷萃取，萃得的有机相经水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素。第九步，将第八步产物及一定比例缚酸剂溶于こ腈中，向其中加入适量对三氟甲基溴苄，于一定温度下搅拌16h后，减压除去溶剂，加水稀释，再用ニ氯甲烷萃取，有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-[1，2，3，4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素。上述第一歩中，苯こ酰氯与苯甲醚的摩尔比为1:1 I: 2，苯こ酰氯与三氯化铝的摩尔比为1:1 1:2 ;反应温度为一20 15°C。
上述第二步中，金属试剂为镁粉、锌粉、鉄粉或铜粉，4-甲氧基苯基苯こ基酮与金属试剂的摩尔比为1:1 1:4，4-甲氧基苯基苯こ基酮与溴こ酸こ酯的摩尔比为1:1 1:4,4-甲氧基苯基苯こ基酮与三氟化硼络合物的摩尔比为1:1 1:3 ;有机溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃、こ酸こ酯 ，温度为25 55°C;三氟化硼络合物配位体可以是こ醚、四氢呋喃、こ腈、甲醚、丁醚。上述第三步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酯与三こ基硅烷的摩尔比为1:1 1:4，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酯与三氟こ酸的摩尔比为I: I 1: 6，4-苯基-3- (4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酯与三氟化硼络合物的摩尔比为1:0. 5 1:2 ;三氟化硼络合物配位体可以是こ醚、四氢呋喃、こ臆、甲醚、丁醚。上述第四步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸こ酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1 1:8 ;重结晶试剂可以是こ酸こ酷、丙酮、氯仿、こ腈、甲醇、こ醇。上述第五步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸与PPA的摩尔比为1:1 1:5 ;温度为60 120°C ;反应时间为I 6h。上述第六步中，3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1 1:4;反应温度为25 55°C。上述第七步中，3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚与4-羟基香豆素的摩尔比为1:1 1:4，3-(4_甲氧基苯基)-1-四氢萘酚与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0. 5 1:2 ;反应时间为4 24h。 上述第八步中，4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢_3_(4_甲氧基苯基)_1_萘}香豆素与氢溴酸的摩尔比为1:1 1:8。上述第九步中，缚酸剂为叔丁醇钾、碳酸氢钠或三こ胺；4_羟基-3-{1，2，3，4_四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素与缚酸剂的摩尔比为1:1 1:3，4_羟基_3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素与对三氟甲基苄溴的摩尔比为1:1 1:2 ;反应温度为25 45°C。具体路线如下
实施例I
第一歩，将7. 725g(0.05mol)苯こ酰氯、10. 08g(0. IOmol)苯甲醚溶于50mL ニ氯甲烷中，于-20°C加入13. 35g(0. IOmol)三氯化铝，搅拌16h，结束后将反应液倾入10%的盐酸中，分相，有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇重结晶得到白色晶体4-甲氧基苯基苯こ基酮。第二步，将2. 26g(0. Olmol)第一步产物、0. 48g(0. 02mol)镁粉、I. 67g(0. Olmol)溴こ酸こ酯溶于15mL苯中，剧烈搅拌下于25°C滴加0. Olmol三氟化硼 こ腈，滴加完毕后于搅拌3 4h。结束后过滤，こ酸こ酯洗涤滤渣，滤液经5%的盐酸洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酷。第三歩，将3. 14g(0.01mol)第二步产物溶于15mL ニ氯甲烷中，搅拌下加入I. 16g(0. Olmol)三こ基娃烧、6. 84g(0. 06mol)三氟こ酸、0. Olmol三氟化硼 こ醚，回流8h。结束后将反应液冷至室温，加入30%的碳酸钾水溶液，分出有机相，再进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸こ酷。
第四步,取0. 4g(0. Olmol)氢氧化钠溶于15mL水中，搅拌下向2. 98g(0. Olmol)第三步产物中加入上述配好的氢氧化钠水溶液，回流6 8h。结束后将反应液冷至室温，向其中加入ニ氯甲烷，分出水相，用20%的盐酸酸化即可得到淡黄色固体，过滤、水洗得到粗品。用こ酸こ酯对该粗品进行重结晶，得到白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸。第五步，于60°C下向3. 38g(0.01mol)PPA中分次加入2. 7g(0. Olmol)第四步产物，加料完毕后搅拌lh。然后冷至室温,用10%的碳酸钠水溶液洗去过量的PPA，过滤，滤饼水洗即得粗品，用甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮。第六步，向2. 52g(0. Olmol)第五步产物的こ醇溶液中分次加入0. 378g(0. Olmol)硼氢化钠，于25°C下搅拌2h。结束后加水稀释，再加入20%的盐酸酸化，ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行10%的碳酸氢钠水溶液洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到3-(4-甲氧 基苯基)-1-四氢萘酚。第七步，将12.6g(0.05mol)第六步产物及8. lg(0. 05mol)4_羟基香豆素溶于25mLl，2 —二氯こ烷中，搅拌下分次加入4. 305g(0. 025mol)对甲苯磺酸，加料完毕后回流24h。结束后加热水稀释，再加入ニ氯甲烷萃出有机相，依次进行热水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素。第八步，向2.0g(0.05mol)第七步产物中加入0. 05mol氢溴酸、IOmL醋酸，回流6 8h。结束后将反应液冷至室温，向其中加入5%的碳酸氢钠水溶液，再用ニ氯甲烷萃取，有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素。第九步，将3. 84g(0. Olmol)第八步产物及2. 24g(0. 02mol)叔丁醇钾溶于20mLこ腈中，向其中加入2. 39g(0. Olmol)对三氟甲基溴苄，于25°C下搅拌16h后，减压除去溶剤，加水稀释，再用ニ氯甲烷萃取，有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基_3-[1，2，3，4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素。第一步产物4-甲氧基苯基苯こ基酮的表征结果如下m. p. 72 74°C
元素分析=C15H14O2
%计算值实测值
C79.6580. 34
H6. 1956. 174
IR(KBr) :2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1678 cnT1 (0 = 0伸缩振动)
1506 cnT1 (芳环骨架振动)
1263 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1029 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm
3. 879 (s, 3H)，4. 258 (s, 2H)，6. 941-6. 959 (m, 2H)，
7. 265-7. 358 (m, 5H)，8. 014-8. 031 (m, 2H).
第二步产物4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸こ酯的表征结果如下
IR(KBr) :3498 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)1712 cm—1 (C = O 伸缩振动)
1510 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1029 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
第三步产物4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸こ酯的表征结果如下 IR(KBr) :2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1732 cnT1 (C = 0 伸缩振动)
1512 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1037cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
第四步产物4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸的表征结果如下m. p. 120 122°C元素分析c17h18o3
%计算值实测值
C75. 5675.46
H6.6676.689
IR(KBr) :3412 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1710 cnT1 (0 = 0伸缩振动)
1512 cnT1 (芳环骨架振动)
1246 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1032 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm 2.591-2. 640 (m, 1H)，2. 665-2. 710 (m, 1H)，
2.890,2. 905 (d, 2H)，3. 334-3. 394 (m, 1H)，
3.851 (s, 3H), 6. 811,6. 828 (d, 2H)，
7.047-7. 083 (m, 4H)，7. 157-7. 186 (m, 1H)，7. 218-7. 247 (m, 2H).
第五步产物3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮的表征结果如下m. p. 102 104°C元素分析=C17H16O2
%计算值实测值
C80.9578.96
H6. 3495. 245
IR(KBr) :2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1682 cnT1 (0 = 0伸缩振动)
1508 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1034 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm 2.797-2. 856 (m, 1H)，2. 953-2. 994 (m, 1H)，
3.181-3. 200 (m, 2H)，3. 408-3. 459 (m, 1H)，
3.836 (s, 3H), 6. 916,6. 934 (d, 2H)，
7. 236-7. 253 (d, 2H)，7. 282-7. 309 (m, 1H)，
7.357-7. 388 (m, 1H)，7. 516-7. 548 (m, 1H)， 8.091-9. 106 (d, 1H).
第六步产物3- (4-甲氧基苯基)-I-四氢萘酚的表征结果如下 m. p. 116 118°C 元素分析=C17H18O2
%计算值实测值
C80. 3280. 25
H7.0877. 282
IR(KBr) :3402 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1680cm-1 (0 = 0伸缩振动)
1518 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1036 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm
1.857-1. 976 (m, 2H)，2. 481-2. 525 (m, 1H)，
2.942-3. 082 (m, 3H)，3. 838 (s, 3H)，
5.005-5. 025 (m, 1H), 6. 910,6. 928 (d, 2H)，
7. 120-7. 135 (d, 1H)，7. 225-7. 292 (m, 4H)，
7. 646,7. 662 (d, 1H)
第七步产物4-羟基-3- {1，2，3，4-四氢-3- (4-甲氧基苯基)_1_萘}香豆素的表征结果如下
元素分析C26H22O4
%计算值实测值
C78. 3980.07
H5. 5276.038
IR(KBr) :3428 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1678cm-1 (0 = 0伸缩振动)
1510 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1038cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm
More polar isomer:
I.925 (m，1H)，2. 487 (m，1H)，3. 100 (m，3H)，3. 815 (s，3H)，4.883-4. 894 (m, 1H)，5. 777 (s, 1H)，
6.877,6. 891 (d, 2H)，7. 200-7. 346 (m, 8H)，
7.541-7. 571 (m, 1H)，7. 558 (m, 1H).
Less polar isomer:
2.364-2. 381 (m, 2H)，3. 005-3. 098 (m, 2H)，
3.237-3. 269 (m, 1H)，3. 799 (s, 3H)，
4.743-4. 759 (m, 1H), 6. 233 (s, 1H),
6.857,6. 874 (d, 2H)，7. 176-7. 376 (m, 8H)，
7.522-7. 556 (m, 1H)，7. 697,7. 713 (d, 1H)
MS m/z(%) 398(m_):396. 98第八步产物4-羟基-3- {1，2，3，4-四氢-3- (4-羟基苯基)_1_萘}香豆素的表征结果如下
IR(KBr) :3432 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1712cm-1 ( = 0伸缩振动)
1512 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1032 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
第九步产物4-羟基-3-[1，2，3，4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素的表征结果如下
元素分析=C33H25O4F3 %计算值实测值
C73.0673. 28
H4.6135.094
IR(KBr) :3420 cnT1 (-0H 伸缩振动)
2900 3000 cnT1 (C-H 伸缩振动)
1672cm-1 (0 = 0伸缩振动)
1512 cnT1 (芳环骨架振动)
1250 cnT1 (C-C 伸缩振动)
1028 cnT1 (C-O-C 伸缩振动)
1H-NMR(O)Cl3, 500MHz) 8 , ppm
1.290 (s, 1H)，2. 642 (m, 2H)，2. 698 (m, 1H)，
2.912-3. 167 (m, 2H), 3. 798 (m, 1H), 5. 114-5. 227 (m, 2H)，
6.890-8. 019 (m, 16H).
MS m/z (%) 398 (m+) : 333. 96，175. 99，158. 96，108. 99.
其它物质表征如实施例I。 实施例2
反应步骤与实施例I完全相同，不同之处在于
对于第一歩，苯甲醚改为5. 04g(0. 05mol)，于15°C下加入三氯化铝。
对于第二步，金属试剂选用0.56g(0. Olmol)铁粉，溶剂选用四氢呋喃，溴こ酸こ酯改为6. 68g(0. 04mol)，于35°C下滴加0. Olmol三氟化硼 四氢呋喃。对于第三步，三こ基硅烷改为3.48g(0.03mol)，三氟こ酸改为L 14g (0. Olmol),三氟化硼络合物采用0. 005mol三氟化硼 四氢呋喃。对于第四步，氢氧化钠用量改为3. 20g(0. 08mol)，重结晶试剂选用甲醇。对于第五步，反应温度为90°C，PPA用量为16.90g(0.05mol)，加料完毕后搅拌6h。对于第六步,硼氢化钠改为I. 512g(0. 04mol),反应温度为40°C。对于第七歩，4-羟基香豆素改为32. 4g(0. 20mol)，对甲苯磺酸改为8. 61g(0. 05mol)，加料完毕后搅拌8h。对于第八步，氢溴酸改为0.08mol。对于第九歩，缚酸剂选用叔丁醇钠0.96g(0. Olmol)，对三氟甲基溴苄改为4. 78g(0. 02mol)，反应温度为 45°C。本条实施例的化合物确认方法与实施例I相同。实施例3
反应步骤与实施例I完全相同，不同之处在于
对于第一歩，苯甲醚改为7. 56g(0. 075mol)，于(TC下加入6. 625g(0. 05mol)三氯化铝。对于第二步，金属试剂选用2. 56g(0. 04mol)铜粉,溶剂选用甲苯,溴こ酸こ酯改为3. 34g(0. 02mol)，于55°C下滴加0. 02mol三氟化硼 こ醚。对于第三步，三こ基硅烷改为4.64g(0.04mol)，三氟こ酸改为3. 42g (0. 03mol)，三氟化硼络合物采用0. 02mol三氟化硼 こ腈。对于第四步，氢氧化钠用量改为I. 60g(0. 04mol)，重结晶试剂选用こ腈。对于第五步，反应温度为120°C，PPA用量为10. 14g(0.03mol)，加料完毕后搅拌3h。对于第六步，硼氢化钠改为0. 756g(0. 02mol)，反应温度为55°C。对于第七歩，4-羟基香豆素改为16. 2g(0. IOmol)，对甲苯磺酸改为17. 22g(0. IOmol)，加料完毕后搅拌4h。对于第八步，氢溴酸改为0.04mol。对于第九歩，缚酸剂选用碳酸氢钠2.40g(0.03mol)，对三氟甲基溴苄改为
3.585g(0.015mol)，反应温度为 35。。。本条实施例的化合物确认方法与实施例I相同。实施例4
反应步骤与实施例I完全相同，不同之处在于
对于第一歩，三氯化铝改为9. 938g(0. 075mol)，反应温度为5°C。对于第二步，金属试剂选用1.68g(0.03mol)锌粉，溶剂选用こ酸こ酷，三氟化硼络合物选用三氟化硼 丁醚。对于第三步，三こ基硅烷改为2. 32g(0. 02mol)，三氟こ酸改为4. 56g(0. 04mol)，三氟化硼络合物采用0. 015mol三氟化硼 甲醚。
对于第四步，氢氧化钠用量改为2. 00g(0. 05mol),重结晶试剂选用丙酮。对于第五步，反应温度为100°C，PPA用量为13. 52g(0.04mol)，加料完毕后搅拌2h。对于第六步，硼氢化钠改为I. 134g(0. 03mol)，反应温度为45°C。对于第七歩，4-羟基香豆素改为24. 3g(0. 15mol)，对甲苯磺酸改为
12.915g(0. 075mol)，加料完毕后搅拌 12h。对于第八步，氢溴酸改为0.05mol。对于第九步，缚酸剂选用三こ胺2.02g(0.02mol)，对三氟甲基溴苄改为
4.78g(0. 02mol)，反应温度为 30°C。本条实施例的化合物确认方法与实施例I相同。实施例5
反应步骤与实施例I完全相同，不同之处在于
对于第一歩，苯甲醚改为7. 56g(0. 075mol)，于ー 10°C下加入三氯化铝。对于第二步，金属试剂选用I. 12g(0. 02mol)铁粉，溴こ酸こ酯改为3. 34g(0. 02mol)，于30°C下滴加0. 02mol三氟化硼 甲醚。对于第三步，三こ基硅烷改为3.48g(0.03mol)，三氟こ酸改为2. 28g (0. 02mol)，三氟化硼络合物采用0. Olmol三氟化硼 丁醚。对于第四步，氢氧化钠用量改为2. 40g(0. 06mol)，重结晶试剂选用こ醇。对于第五步，反应温度为100°C，PPA用量为10. 14g(0.03mol)，加料完毕后搅拌4h0对于第六步，硼氢化钠改为0. 756g(0. 02mol)，反应温度为35°C。对于第七歩，4-羟基香豆素改为16. 2g(0. IOmol)，对甲苯磺酸改为8.61g(0. 05mol)，加料完毕后搅拌18h。对于第八步，氢溴酸改为0.03mol。对于第九歩，缚酸剂选用叔丁醇钾I. 12g(0. Olmol)，反应温度为30°C。本条实施例的化合物确认方法与实施例I相同。实施例6
反应步骤与实施例I完全相同，不同之处在于
对于第一歩，反应温度改为10°C。对于第二步，金属试剂选用0. 56g(0.01mol)锌粉，溶剂选用甲苯，三氟化硼络合物选用三氟化硼 四氢呋喃。对于第三步，三こ基硅烷改为2.32g(0.02mol)，三氟こ酸改为5. 70g (0. 05mol)，三氟化硼络合物采用0. 02mol三氟化硼 こ醚。对于第四步，氢氧化钠用量改为0. 80g(0. 02mol)，重结晶试剂选用氯仿。对于第五步，反应温度为80°C，PPA用量为13. 52g(0. 04mol)，加料完毕后搅拌2h。对于第六步，硼氢化钠改为0. 945g(0. 025mol)，反应温度为50°C。对于第七步，对甲苯磺酸改为17. 22g(0. IOmol)，加料完毕后搅拌14h。对于第八步，氢溴酸改为0.02mol。 对于第九步，缚酸剂选用叔丁醇钠2. 88g(0. 03mol)，反应温度为40°C。本条实施例的化合物确认方法与实施例I相同。
权利要求
1.一种氟鼠酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤第一步，将苯乙酰氯、苯甲醚按一定比例溶于二氯甲烷中，于适宜温度下加入三氯化铝，搅拌，结束后将反应液倾入盐酸中，分相，有机相经饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到粗品，再经甲醇重结晶得到白色晶体4-甲氧基苯基苯乙基酮； 第二步，将第一步产物、金属试剂、溴乙酸乙酯按一定比例溶于有机溶剂中，剧烈搅拌、适宜温度下滴加一定量的三氟化硼络合物，滴加完毕后搅拌，结束后过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液经盐酸洗、水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯； 第三步，将第二步产物溶于二氯甲烷中，搅拌下按一定比例加入三乙基硅烷、三氟乙酸、三氟化硼络合物，回流，结束后将反应液冷至室温，加入碳酸钾水溶液，分出有机相，再进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩即可得到4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯；第四步，取一定量氢氧化钠溶于水中，搅拌下向一定量第三步产物中加入上述配好的氢氧化钠水溶液，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入乙酸乙酯，分出水相，用盐酸酸化即可得到淡黄色固体，过滤、水洗得到粗品；对该粗品进行重结晶，得到白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸； 第五步，于适宜温度下向PPA中分次加入一定比例的第四步产物，加料完毕后搅拌；然后冷至室温，用碳酸钠水溶液洗去过量的PPA，过滤，滤饼水洗即得粗品，用甲醇对其进行重结晶，得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮； 第六步，向第五步产物的乙醇或甲醇溶液中分次加入一定量的硼氢化钠，于适宜温度下搅拌；结束后加水稀释，再加入盐酸酸化，二氯甲烷萃出有机相，依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚； 第七步，将第六步产物及4-羟基香豆素按一定比例溶于1，2 —二氯乙烷中，搅拌下分次加入适量对甲苯磺酸，加料完毕后回流；结束后加热水稀释，再加入二氯甲烷萃出有机相，依次进行热水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-I-萘}香 素； 第八步，向第七步产物中加入氢溴酸、醋酸，回流；结束后将反应液冷至室温，向其中加入氢氧化钠水溶液碱化，再用二氯甲烷洗去未反应物质，分出水相用盐酸酸化、再用二氯甲烷萃取，萃得的有机相经水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-{1，2，3，4-四氢-3- (4-羟基苯基)-I-萘}香豆素； 第九步，将第八步产物及一定比例缚酸剂溶于乙腈中，向其中加入对三氟甲基溴苄，于一定温度下搅拌后，减压除去溶剂，加水稀释，再用二氯甲烷萃取，有机相依次进行水洗、无水硫酸镁干燥、减压浓缩得到4-羟基-3-[1，2，3，4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基} _1_萘]香 素。
2.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第一步中，苯乙酰氯与苯甲醚的摩尔比为1:1 1:2，苯乙酰氯与三氯化铝的摩尔比为1:1 1:2 ;反应温度为一20 15°C ;搅拌时间是16h，盐酸为10%的盐酸。
3.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第二步中，金属试剂为镁粉、锌粉、铁粉或铜粉，4-甲氧基苯基苯乙基酮与金属试剂的摩尔比为1:1 1:4，4-甲氧基苯基苯乙基酮与溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1 1:4,4-甲氧基苯基苯乙基酮与三氟化硼络合物的摩尔比为1:1 1:3 ;有机溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃或乙酸乙酯；温度为25 550C ;三氟化硼络合物配位体可以是乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醚或丁醚；搅拌时间是2. 5 4h ;盐酸是5%的盐酸。
4.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第三步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯与三乙基硅烷的摩尔比为1:1 1:4，4_苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯与三氟乙酸的摩尔比为1:1 1:6，4_苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯与三氟化硼络合物的摩尔比为1:0. 5 1:2 ;三氟化硼络合物配位体可以是乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醚或丁醚；回流时间是8h;加入的碳酸钾水溶液为30%碳酸钾水溶液。
5.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第四步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:1 1:8 ;重结晶试剂可以是乙酸乙酯、丙酮、氯仿、乙腈、甲醇或乙醇；回流时间是6 8h ;盐酸为20%的盐酸。
6.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第五步中，4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸与PPA的摩尔比为1:1 1:5 ;温度为60 120°C ;反应时间为I 6h,碳酸钠水溶液为10%的碳酸钠水溶液。
7.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第六步中，3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮与硼氢化钠的摩尔比为1:1 1:4 ;反应温度为25 55°C;搅拌时间是2h ;加入的为20%的盐酸。
8.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第七步中，3-(4-甲氧基苯基)-I-四氢萘酚与4-羟基香豆素的摩尔比为I: I 1: 4，3- (4-甲氧基苯基)-I-四氢萘酹与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0. 5 1:2 ;反应时间为4 24h。
9.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第八步中，4-羟基-3- {1，2，3，4-四氢-3- (4-甲氧基苯基)-I-萘}香豆素与氢溴酸的摩尔比为I: I 1:8 ;回流时间是6 8h ;加入的是10%的氢氧化钠水溶液，分出水相用的是10%的盐酸。
10.根据权利要求I所述的氟鼠酮的制备方法，其特征在于所述第九步中，缚酸剂为叔丁醇钾、碳酸氢钠或三乙胺；4-羟基-3- {1，2，3，4-四氢-3- (4-羟基苯基)_1_萘}香豆素与缚酸剂的摩尔比为1:1 1:3，4-羟基_3-{1，2，3,4-四氢_3_(4-羟基苯基)-I-萘}香豆素与对三氟甲基苄溴的摩尔比为1:1 1:2 ;反应温度为25 45°C;搅拌时间是16h。
全文摘要
本发明公开了一种氟鼠酮的制备方法，以苯甲醚和苯乙酰氯为起始原料，依次得到白色晶体4-甲氧基苯基苯乙基酮、4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯、4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯、白色固体4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸、淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮、3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚、4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素、4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素、4-羟基-3-[1,2,3,4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素。本发明使用原料廉价易得，反应简单易进行，后处理操作简便；用三氟化硼替代碘作为路易斯酸，攻克了OeeSookPark、BongSuekJang第二步原先存在的转化率低的问题，从而提高了总反应收率，使得其工业生产有意义。
文档编号C07D311/56GK102617537SQ20111003287
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月30日 优先权日2011年1月30日
发明者季红梅, 石永飞, 蔡春, 魏晓廷 申请人:南京理工大学, 常州华南化工有限公司