专利名称：7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种甲氧头孢药物类重要中间体---7 ￠ -氨基-7 a -甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的新的制备方法。
背景技术：
7 P -氨基-7 a -甲氧基_3_ [(1_甲基_1H_四唑_5_基)硫甲基]-3-头孢烯_4_羧酸二苯甲酯(7-MAC)在甲氧头孢菌素合成中不仅具有代表性，而且在耐酶类头孢菌素头孢美唑、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦等的合成研究中很有研究和指导价值。同时研究关键 中间体7-MAC的低污染、低成本和高质量的清洁生产合成技术，可为新药的创新合成提供基础，出口创汇意义重大，社会及经济效益更明显。目前国内外合成7-MAC的方法主要有以下几种
我国专利200610142651. X公开了一种7-MAC的制备方法。以3-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸为原料，与甲基硫氯反应后，经过甲氧基化试剂在I位上加上甲氧基。美国专利US4005081公开了 7-MAC的一种制备方法。7 -氨基_3_乙酰氧甲基-3-头孢烷酸与二苯重氮甲烷反应后，与4-羟基-3，5- 二叔丁基苯甲醛反应，再与过氧化铅，甲醇反应接上7位上的甲氧基，最后和Girard T试剂反应，得到7-MAC产品。此路线的总收率在50-55%。反应收率低，且该步中的过氧化铅，价格较贵，剧毒，不利于工业化。欧洲专利TO2007105253A2K公开了以7-氨基-3-氯甲基_3_头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与甲基硫氯反应，再与I-甲基-IH-四氮唑-5-硫醇钠反应，得到7-甲基硫氨-3- (I-甲基-IH-四氮-5-基)硫甲基-3-头孢烯基-4-羧酸二苯甲酯，加入三苯基磷，与甲氧基化试剂反应最后得到7-MAC。另外一种方法是先进行甲硫基保护，最后通过甲氧基化试剂在7位加上甲氧基，这种方法虽然工艺比较简单，但是释放甲硫醇尾气，造成严重的环境污染，给工业生产带来很大不便。
发明内容
基于以上考虑，为克服以上方法中的不足，本发明采用制备工艺简单、性能稳定、价格低廉、易储存、收率高的一种70-氨基-7 a-甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制备方法。本发明所采用的技术方案如下该7-MAC的合成路线包括以下步骤
I、结构式(III)中间体化合物的制备
权利要求
1.ー种7β-氨基-7 α-甲氧基-3-[ (I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制备方法，其特征在于 该方法包括以下步骤 ①、以石油醚、ニ甲基亚砜、氯仿、ニ氯甲烷，ニ氯こ烷，こ酸こ酷，甲醇，丙酮中的ー种或几种混合做溶剂的情况下，将结构式(II)的化合物与ニ苯重氮甲烷石油醚溶液进行ニ苯甲基化，得到结构式(III)中间体化合物②、将结构式(III)中间体化合物进行硅烷基化试剂保护，通过氨基硫化试剂进行硫化，得到结构式(IV)烃硫基亚胺中间体③、将结构式(IV)烃硫基亚胺中间体加入三苯基膦后，与甲氧基化试剂反应得到结构式(I )目标产物7-MAC
2.根据权利要求I所述的ー种7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制备方法，其特征在于制备7-MAC的反应方程式是
3.根据权利要求I所述的ー种7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制备方法，其特征在于步骤②中的硅烷基化试剂为六甲基ニ硅胺烷、N，O-双三甲硅基こ酰胺或三甲基氯硅烷。
4.根据权利要求I所述的ー种7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制备方法，其特征在于步骤②中的氨基硫化试剂为对硝基苯基硫溴，对硝基苯基硫氯，苯并噻唑硫溴，苯并噻唑硫氯，对甲基苯基硫溴，对甲基苯基硫氯。
5.根据权利要求I所述的ー种7β -氨基-7 α-甲氧基-3-[(I-甲基-IH-四唑_5_基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯的制备方法，其特征在于步骤③中所述的甲氧基化试剂的制备方法是将甲醇与分批加入的无水三氯化铝反应一定时间后，再分批加入碳酸氢钠，反应得到甲氧基化试剂。
全文摘要
本发明公开了一种甲氧头孢药物类重要中间体——7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)的制备方法。本发明主要技术在于以7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(7-TMCA)为起始原料，先进行二苯甲酯化，然后以N,O-双三甲基硅基乙酰胺进行三甲基硅保护，氨基硫化，最后在甲氧基化试剂——甲氧基铝作用下，在7位加上甲氧基。该方法反应条件温和，减少了有机溶剂的用量，降低了生产成本，且产品纯度高，产率高，反应路线简便易行，并且以环保为前提降低了有毒气体的排放，总收率最高达82%。
文档编号C07D501/04GK102675342SQ201110061400
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月15日 优先权日2011年3月15日
发明者刘丽娟, 刘长宝, 宋丹, 王保力, 王春艳, 薛亮, 高欣钦 申请人:四平市精细化学品有限公司