专利名称：一种适合产业化生产的镇静催眠药茚地普隆的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及镇静催眠药茚地普隆的化学合成与纯化制备。
背景技术：
茚地普隆(indiplon)化学名为N-甲基N-[3_[3_(2-噻吩乙酰基)-吡唑-[1，5-α ]-卩密唳-7-基]苯基]乙酰胺,是由美国Neurocrine公司和辉瑞(Pfizer)公司共同研发的新型非苯并二氮唑类镇静催眠剂。茚地普隆主要选择性作用于人体中枢GABAA受体，是目前广泛应用于临床的扎来普隆的新结构类似物。专利US6472528选用了不同的取代吡唑和取代3_ 二甲基胺_2_丙烯_1_酮为起始原料，报道了几种茚地普隆的合成方法，每种合成方法都用到至少一种不适合工业生产的试剂如液溴、三氯氧磷、一氧化碳、钯炭等，反应条件比较苛刻。专利US6399621、US6485746报道的方法以3-乙酰氨基苯乙酮和2-乙酰噻吩为起始原料，起始原料3-乙酰氨基苯乙酮成本较高。本专利采用3-氨基苯乙酮为起始原料，发明了一条具有操作简便、反应条件温和、后处理简单、反应辅料易得廉价、收率高等特点，特别适合产业化生产。
发明内容
本发明提供一种茚地普隆的合成工艺，以3-氨基苯乙酮为起始原料，经乙酰化、羟醛缩合、甲基化三步反应得N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺；以2-乙酰噻吩为起始原料，经缩合、成环、缩合、成环四步反应得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮；N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺和(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮在冰醋酸介质中加热关 环得到茚地普隆(Indiplon)。
权利要求
1.一种以3-氨基苯乙酮为起始原料，经乙酰化、羟醛缩合、甲基化三步反应得N- {3-[ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺；以2-乙酰噻吩为起始原料，经缩合、成环、缩合、成环四步反应得(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮；N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}_乙酰胺和(3-氨基-IH-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮在冰醋酸介质中加热关环得到茚地普隆(Indiplon)的合成工艺。
2.根据权利要求I所述的茚地普隆的合成工艺，其特征在于起始原料为3-氨基苯乙酮，与现有方法相比具有廉价易得的优势。
3.根据权利要求I所述的茚地普隆的合成工艺，其特征在于在制备中间体N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基}-乙酰胺时，将反应时间由8小时缩短为2小时。
4.根据权利要求I所述的茚地普隆的合成工艺，其特征在于在制备中间体N- {3- [ (3- 二甲基胺)-I-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺时，采用硫酸二甲酯甲基化试剂。
5.根据权利要求I所述的茚地普隆的合成工艺，其特征在于在制备茚地普隆的后处理过程中，采用滴加饱和碳酸氢钠溶液，过滤得到粗品，简化了操作，免除了大量溶剂的使用。
6.根据权利要求I所述的茚地普隆的合成工艺，其特征在于茚地普隆粗品以适当比例的异丙醇-丙酮为溶剂进行重结晶，可以得到纯度超过99. 5%的茚地普隆。
全文摘要
本发明提供一种适合产业化生产的镇静催眠药茚地普隆(indiplon)的合成工艺。本发明特征是选用了廉价易得的3-氨基苯乙酮为起始原料；在制备关键中间体N-{3-[(3-二甲基胺)-1-氧-2-丙烯基]-苯基-N-甲基}-乙酰胺时，用硫酸二甲酯作为甲基化试剂；本技术具有操作简便、反应条件温和、后处理简单、原料易得廉价、收率高等特点，特别适合产业化生产。
文档编号C07D487/04GK102675320SQ20111006289
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月16日 优先权日2011年3月16日
发明者李松, 樊士勇, 王晓奎, 王祖元, 肖军海, 谢云德, 郑志兵, 钟武 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所