专利名称：新型糖肽类抗生素衍生物及药物组合物、以及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一类新颖的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用。
背景技术：
糖肽类抗生素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicilli n-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)感染的首选药物。然而，以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药性的发展，例如MRSA对万古霉素的敏感性有所下降，这将对临床抗感染治疗产生严重威胁，因此，寻找能够对耐药菌株有效的新型糖肽类抗生素迫在眉睫。中国专利200910053906. 9报道了一个新型糖肽类化合物，结构如本发明的化合物(II)所示，具有抗菌活性，其新颖性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键，对其进行结构修饰的研究未见文献报道。
发明内容
本发明的一个目的是为了提供通式(I)所示的各种系列的糖肽类衍生物及其药学可接受的盐
权利要求
1.通式(I)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，
2.如权利要求I所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羟基为直立键。
3.如权利要求I所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，R1为苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-异丙基苯基、4_甲氧基苯基、4-硝基苯基、联苯基、4’ _氣_联苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2,4- ニ氯苯基、3,4- ニ氯苯基、3,4- ニ甲氧基苯基、2，4，5_三氟苯基、4-正壬氧基苯基、4-正辛氧基苯基、4-正己氧基苯基、I-萘基、2-萘基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、正丁基、正丙基、或癸胺基甲基； R2为氢、正癸基、正壬基、正辛基、正庚基、正己基、正戊基、或正丁基。
4.如权利要求I 3任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐、或与酸形成的盐。
5.如权利要求4所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐，其中，所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、こ酸、丙酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。
6.一种如权利要求I 5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括将通式(II)所示的化合物与醛R1-CHO在极性溶剂和(TC 100°C温度中反应，生成中间体西佛碱，然后与还原剂在室温进行反应，获得通式(I)所示的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，当R2= H, R1如权利要求I所定义时，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2 I O. 9 I。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为I.I I I. 5 I。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中，当R1和R2为CH2-R3且R3如权利要求I所定义时，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2 I 3 : I。
10.如权利要求9所述的制备方法，醛与通式(II)所示的化合物的摩尔比为2.5 I。
11.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述极性溶剂选自ニ甲基亚砜、N，N-ニ甲基甲酰胺、C1 C4的醇、こ腈、水中的ー种或多种。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述极性溶剂为Ν，Ν-ニ甲基甲酰胺甲醇= 1:1。
13.如权利要求11所述的制备方法，其中，所述温度为60°C 70°C。
14.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、三こ酰氧基硼氢化钠、或吡啶/硼烷。
15.一种如权利要求I 5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
16.—种具有良好抗菌活性的药物组合物，其中，所述药物组合物包含治疗有效量如权利要求I 5任一所述的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐、和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中，所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分，该药物组合物中含有O. Iwt. % 99. 5wt. %的的活性成分。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，该药物组合物中含有O.5wt. % 90wt. %的活性成分。
19.一种如权利要求16 18中任一所述的药物组合物在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一类如通式(I)所示的糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐及其制备方法，其中R1为C3～C9饱和脂肪烃基、癸胺基甲基、或芳香基团，该芳香基团为未取代或取代的苯环、联苯环、或萘环，苯环、联苯环、或萘环的取代基为带有一个或多个的卤素、羟基、氨基、C1～C9的烷氧基、硝基、或异丙基；R2是H或CH2-R3，R3是C3～C9饱和脂肪烃基团。此外，本发明还提供了含有所述糖肽类抗生素衍生物及其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其应用。本发明提供的化合物和药物组合物具有良好抗菌活性，对于新的抗菌药物的开发具有重要的意义。
文档编号C07K1/107GK102690332SQ201110070599
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月23日 优先权日2011年3月23日
发明者周亭, 周伟澄, 孙新强, 张顺利, 戈梅, 李秋爽, 沈芳, 罗敏玉, 蒋晓岳, 邵昌, 阮林高, 魏维 申请人:上海医药工业研究院, 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司, 浙江医药股份有限公司新昌制药厂