专利名称：一种改进的合成l-甲状腺素钠的方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，更具体讲，本发明涉及合成 L-甲状腺素钠方法中关键的氧化偶联反应的改进。
背景技术：
L-甲状腺素是一种重要的激素，用于治疗甲状腺功能衰退、呆小病、粘液瘤、甲状腺瘤及肥胖病等人类疾病。早期是由动物甲状腺体提取L-甲状腺素，但是所得产品纯度低、光学纯度比较差，而且产量受到动物甲状腺体来源限制。现在主要采用化学合成方法。 目前大多采用以L 一酪氨酸为原料经碘代、N 一酰化、酯化、氧化偶联反应、水解反应得到 L-甲状腺素，再成盐制得L-甲状腺素钠钠。影响该方法产品收率及产品纯度的关键是氧化偶联反应。现有技术中采用硫酸锰作为氧化偶联反应的催化剂，但是，氧化偶联反应的收率较低(文献报道为42%)，文献报导的最终总收率仅为11. 3%。因此，影响了产品成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以提高氧化偶联反应产物收率和纯度，进而可以降低产品成本的改进的合成L-甲状腺素钠的方法。实现本发明目的的技术方案是一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，它是以 L 一酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N 一酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L 一甲状腺素，成盐后制得L 一甲状腺素钠，其改进点在于，所述氧化偶联反应是以酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯为起始物，以氯化锰或硝酸锰为催化剂，硼酸为助催化剂，乙醇为溶剂，反应液在pH值为8 9、温度为40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应至少80h制得N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯；
所述氧化偶联反应中，催化剂氯化锰或硝酸锰分两次加入，第一次加入量至少为催化剂总质量的60%，所用催化剂总质量与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为 0. 008 0. 012 ；
所述氧化偶联反应中，所用溶剂乙醇与N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为3 10 ；
所述氧化偶联反应中，所用助催化剂硼酸与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 010 0. 020。上述方法以L-酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N 一酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L 一甲状腺素，成盐后制得L-甲状腺素钠的具体操作如下
①碘代反应
在反应容器内，依次加入L-酪氨酸、浓盐酸和水，搅拌下加热溶解，反应体系的温度至少达到63°C后，滴加氯化碘的乙酸溶液进行碘代反应，滴加完毕，65 70°C至少保温池后， 制得含3，5-二碘一 L-酪氨酸的反应液，冷却后，加入亚硫酸钠溶液以便除去反应生成的单质碘，直至淀粉-碘化钾试纸不变色即可停止加入亚硫酸钠溶液，然后，反应容器置于冰浴中，用NaOH水溶液调节含3，5- 二碘一 L-酪氨酸的反应液pH值为5，抽滤、水洗，将所得淡红色固体置真空干燥器内，干燥后即为碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；
②N—酰化反应
在反应容器内，加入按步骤①方法制得的碘代反应产物3，5- 二碘-L-酪氨酸和NaOH 水溶液，搅拌使3，5-二碘一 L-酪氨酸溶解，反应容器置于冰浴中，边搅拌反应液，边滴加乙酸酐，滴加完毕，控制反应液温度< 10°C，加入NaOH水溶液调节pH值为5，搅拌0. 5 Ih 后，再加入水至溶液澄清，用盐酸调PH值为1后，逐渐加水直至使N —酰化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸完全析出，抽滤，烘干即为N —酰化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸，保存待用；
③酯化反应
在反应容器内，加入按步骤②方法制得的N —酰化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸、氯仿、无水乙醇和对甲苯磺酸，搅拌下，加热回流进行酯化反应，同时用分水器分离酯化反应生成的水，待水脱尽后，停止酯化反应，然后冷却、过滤，滤液用NaHCO3溶液洗涤后，搅拌滤液析出酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，过滤，滤饼用温水洗涤，烘干得到白色固体即为酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；
④氧化偶联反应
在反应容器内，依次加入按步骤③方法制得的酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化剂硼酸和溶剂乙醇，搅拌下用NaOH水溶液将反应液的pH值调节为8 9，加入部分催化剂，其量至少为催化剂总质量的60%，用水浴加热反应容器至反应液温度为40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应至少40h，然后再加入剩余的催化剂，继续在40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应至少40h后，出料、过滤、水洗晶体、干燥制得氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯，保存待用；
所述氧化偶联反应中，所用催化剂总质量与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 008 0. 012 ；
所述氧化偶联反应中，所用溶剂乙醇与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为3 10 ；
所述氧化偶联反应中，所用助催化剂硼酸与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 010 0. 020;
⑤水解反应
在反应容器内，加入按步骤④方法制得的氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯、盐酸和醋酸，加热回流进行水解反应，4h后抽滤，烘干即为水解反应产物L-甲状腺素， 保存待用；
⑥成盐
在反应容器内，加入按步骤⑤方法制得的水解反应产物L-甲状腺素，然后加入沸腾的碳酸钠溶液，搅拌反应5 lOmin，热过滤，滤液冷却后自然结晶所得固体即为L-甲状腺素钠粗品，再用质量浓度为80%的乙醇对L-甲状腺素钠粗品制进行重结晶，干燥后的固体即为最终产品L-甲状腺素钠。 本发明的技术效果是本发明技术方案中合成L-甲状腺素钠的方法，针对合成L-甲状腺素钠关键的氧化偶联反应进行了改进，特别是采用氯化锰或硝酸锰作为氧化偶联反应的催化剂并且分两次加入反应体系中，催化剂的第一次加入量至少为催化剂总质量的 60%。因为氧化偶联反应为均相催化，所用催化剂在乙醇溶剂中的溶解性就直接影响了催化剂的活性。现有三种锰盐(氯化锰、硝酸锰、硫酸锰)在乙醇中的溶解性为氯化锰>硝酸锰>硫酸锰。显然，采用氯化锰或硝酸锰均比硫酸锰更利于反应体系的均相性，进而更利于提高催化剂的催化活性。试验证明，采用硫酸锰作催化剂时，氧化偶联反应起始物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的利用率、氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯的收率和纯度最低，而采用氯化锰作为催化剂，使得氧化偶联反应产物的收率由文献报导的似％提高到61. 5% (见表1 3)。因此，本发明的技术方案有效提高了 L-甲状腺素钠的生产效率，降低了单位产量成本，制得的L-甲状腺素钠符合美国药典USP32-NF27 L-甲状腺素钠原料药的标准。合成过程无需改变原有反应装置，反应条件温和，所用原料符合环保要求。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。实施例所用原料均为市售化工原料；
各实施例中，N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯的纯度是采用高效液相色谱法(简称HPLC)测得的，其色谱条件YMC-Pack Pro C18反相色谱柱(4. 6_X 100mm，5 μ m)；甲醇一 1%。磷酸水溶液为流动相，梯度洗脱；检测波长225nm ；流速1. OmL/min。实施例1合成L-甲状腺素钠
以L-酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N —酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L-甲状腺素，成盐后制得L-甲状腺素钠的具体操作如下 ①碘代反应
碘代反应所涉及的主要化学反应式
权利要求
1.一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，它是以L 一酪氨酸为原料，依次经碘代反应、 N 一酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L 一甲状腺素，成盐后制得L 一甲状腺素钠，其特征在于，所述氧化偶联反应是以酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯为起始物，以氯化锰或硝酸锰为催化剂，硼酸为助催化剂，乙醇为溶剂，反应液在PH 值为8 9、温度为40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应至少80h制得N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯；所述氧化偶联反应中，催化剂氯化锰或硝酸锰分两次加入，第一次加入量至少为催化剂总质量的60%，所用催化剂总质量与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为 0. 008 0. 012 ；所述氧化偶联反应中，所用溶剂乙醇与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为3 10 ；所述氧化偶联反应中，所用助催化剂硼酸与N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 010 0. 020。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述以L-酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N 一酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L-甲状腺素，成盐后制得L-甲状腺素钠的具体操作如下①碘代反应在反应容器内，依次加入L-酪氨酸、浓盐酸和水，搅拌下加热溶解，反应体系的温度至少达到63°C后，滴加氯化碘的乙酸溶液进行碘代反应，滴加完毕，65 70°C至少保温池后， 制得含3，5-二碘一 L-酪氨酸的反应液，冷却后，加入亚硫酸钠溶液以便除去反应生成的单质碘，直至淀粉-碘化钾试纸不变色即可停止加入亚硫酸钠溶液，然后，反应容器置于冰浴中，用NaOH水溶液调节含3，5- 二碘一 L-酪氨酸的反应液pH值为5，抽滤、水洗，将所得淡红色固体置真空干燥器内，干燥后即为碘代反应产物3，5-二碘-L-酪氨酸，保存待用；②N—酰化反应在反应容器内，加入按步骤①方法制得的碘代反应产物3，5_ 二碘-L-酪氨酸和NaOH 水溶液，搅拌使3，5- 二碘一 L-酪氨酸溶解，反应容器置于冰浴中，边搅拌反应液，边滴加乙酸酐，滴加完毕，控制反应液温度< 10°C，加入NaOH水溶液调节pH值为5，搅拌0. 5 Ih 后，再加入水至溶液澄清，用盐酸调PH值为1后，逐渐加水直至使N —酰化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸完全析出，抽滤，烘干即为N —酰化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸，保存待用；③酯化反应在反应容器内，加入按步骤②方法制得的N—酰化反应产物N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸、氯仿、无水乙醇和对甲苯磺酸，搅拌下，加热回流进行酯化反应，同时用分水器分离酯化反应生成的水，待水脱尽后，停止酯化反应，然后冷却、过滤，滤液用NaHCO3溶液洗涤后，搅拌滤液析出酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，过滤，滤饼用温水洗涤，烘干得到白色固体即为酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯，保存待用；④氧化偶联反应在反应容器内，依次加入按步骤③方法制得的酯化反应产物N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯、助催化剂硼酸和溶剂乙醇，搅拌下用NaOH水溶液将反应液的pH值调节为8 9，加入部分催化剂，其量至少为催化剂总质量的60%，用水浴加热反应容器至反应液温度为40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应反应至少40h，然后再加入剩余的催化剂，继续在40 50°C，通氧气进行常压氧化偶联反应反应至少40h后，出料、过滤、水洗晶体、干燥制得氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯，保存待用；所述氧化偶联反应中，所用催化剂总质量与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 008 0. 012 ；所述氧化偶联反应中，所用溶剂乙醇与N-乙酰基-3，5- 二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为3 10 ；所述氧化偶联反应中，所用助催化剂硼酸与N-乙酰基-3，5-二碘-L-酪氨酸乙酯的质量比为0. 010 0. 020;⑤水解反应在反应容器内，加入按步骤④方法制得的氧化偶联反应产物N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯、盐酸和醋酸，加热回流进行水解反应，4h后抽滤，烘干即为水解反应产物L-甲状腺素， 保存待用；⑥成盐在反应容器内，加入按步骤⑤方法制得的水解反应产物L-甲状腺素，然后加入沸腾的碳酸钠溶液，搅拌反应5 lOmin，热过滤，滤液冷却后自然结晶所得固体即为L-甲状腺素钠粗品，再用质量浓度为80%的乙醇对L-甲状腺素钠粗品制进行重结晶，干燥后的固体即为最终产品L-甲状腺素钠。
全文摘要
本发明涉及一种改进的合成L-甲状腺素钠的方法，以L-酪氨酸为原料，依次经碘代反应、N-酰化反应、酯化反应、氧化偶联反应、水解反应得到L-甲状腺素，成盐后制得L-甲状腺素钠，其氧化偶联反应是以N-乙酰基-3,5-二碘-L-酪氨酸乙酯为起始物，以氯化锰或硝酸锰为催化剂，硼酸为助催化剂，乙醇为溶剂，反应液在pH值8～9、温度为40～50℃，通氧气进行常压氧化偶联反应至少80h制得N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯；其催化剂分两次加入，第一次加入量至少为催化剂总质量的60％，催化剂总质量与氧化偶联反应起始物的质量比为0.008～0.012。该方法提高N-乙酰基-L-甲状腺素乙酯的收率和纯度，降低产品成本。
文档编号C07C233/47GK102199103SQ20111007206
公开日2011年9月28日 申请日期2011年3月24日 优先权日2011年3月24日
发明者吉民, 张文雯, 罗放, 陈绘如 申请人:常州工程职业技术学院