专利名称：新型胺基吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酪氨酸激酶MET抑制剂的胺基吡啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
背景技术：
靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响。肿瘤的发生、演化、扩散及肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。通过靶向这些信号通路来达到治疗肿瘤的目的已取得了显著进展，并有不少药物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼 (imatinib)对慢性髓细胞性白血病(CML)有较好的疗效。近年来，Met原癌基因家族的成员受到了广泛关注。所述Met家族包括Met (也叫作c-Met)和Ron受体。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一种细胞表面受体即肝细胞生长因子受体(HGFR)，由Met原癌基因编码。与多数其他受体酪氨酸激酶不同，成熟的Met由一条胞外的a链(50kDa)和跨膜的P链(140kDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。HGF是Met的配体，作为一个多功能的细胞因子，能够发挥促迁移，抗凋亡以及促有丝分裂的作用。C-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。在肿瘤中，c-Met激酶的异常活化机制主要有Met基因扩增、Met基因突变、c_Met转录水平上调、配体依赖性的自分泌和旁分泌环路。Met基因扩增以及随之产生的蛋白过表达和组成型活化存在于众多人类原发癌中，包括胃癌及食管癌、对EGFR抑制剂获得性耐药的非小细胞肺癌及成神经管细胞瘤中。Met基因也可以携带活化性突变。各种Met种系及体细胞突变与肿瘤的发病率相关性较低。在人类肿瘤中最常见的Met组成型活化是非基因扩增的Met转录上调，从而导致蛋白表达增加。另外，HGF自身能够激活Met的转录，并且也可以通过旁分泌的方式正反馈促进癌细胞的分散。HGF也能够以自分泌的形式异常活化Met，多见于胶质细胞瘤，乳腺癌，横纹肌肉瘤以及骨肉瘤。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酪氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。尤其是值得注意的是，临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。如前所述，阻断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中绝大部分处于临床前研究阶段，少数进入临床研究阶段。例如，Amgen公司研发的注射化人源单抗Rilotumumab已处于临床二期阶段，其适应症包括非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌、消化道癌等。Pfizer公司研发的PF-02341066小分子抑制剂已处于临床三期阶段。由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所示的胺基吡啶类化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。本发明的另一个目的在于提供一种上述通式(I)所示化合物的制备方法。本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)所示化合物或其可药用的盐的药物组合物。本发明的又一个目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制备用于治疗酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的细胞增生疾病，例如癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症的药物中的用途。本发明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶，特别是受体酪氨酸激酶Met。本发明提供了一种通式(I)所示化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，
权利要求
1 一种通式(I)表示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，
2.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，m为0或I ;X选自-S-、-SO2N(Rs)-和-CON(Rs)-中；R: %选自下面的基团
3.根据权利要求I或2所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，为
4.根据权利要求3所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，选自如下结构片段
5.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，所述化合物选自下述化合物中
6.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，所述可药用的盐为通式(I)的化合物与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐； 或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐； 或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐； 或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
7.根据权利要求6所述的所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其中，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸。
8.根据权利要求I 7中任一项所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法选自如下方案中 方案I
9.一种用于治疗和预防与酪氨酸蛋白激酶C-Met相关的癌症的药物组合物，其包含权利要求I 7中任意一项所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，可药用的载体，稀释剂或赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐占组合物总重量的I 99wt%。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其进一步包含气味剂或香味剂。
12.根据权利要求I 7中任意一项所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐在制备用于治疗和预防酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的疾病包括超常增生、再狭窄、免疫病症、炎症、组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌J L童肝细胞癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、肺腺癌、结肠癌、乳头状肾细胞癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌和星形细胞瘤。
14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的疾病为如下病症头颈磷状上皮细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤和成胶质细胞瘤、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症。
15.根据权利要求I 7中任意一项所述的通式(I)化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐在治疗和预防酪氨酸激酶c-Met信号转导通路相关的疾病中的用途。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酪氨酸激酶MET抑制剂的通式I的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其可药用的盐，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
文档编号C07D401/14GK102718745SQ20111007913
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月30日 优先权日2011年3月30日
发明者张登友, 柳红, 梁中洁, 王英, 罗成, 耿美玉, 艾菁, 蒋华良, 陈凯先 申请人:中国科学院上海药物研究所