专利名称：一种半合成喹喏里西啶类生物碱晶体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种半合成喹喏里西啶类生物碱-N-氧化槐定碱晶体及其制备方法，该晶体的结晶收率和纯度都很高，具有良好的稳定性，因而可以满足大规模生产的需要并可成为抗肿瘤药物的原料。
背景技术：
通过对豆科槐属苦参、苦豆子、披针叶黄华等多种植物的化学成分及其生物活性、药理作用的系统研究发现，苦参、苦豆子、披针叶黄华等植物中的总生物碱及其单体具有一定的抗肿瘤、抗辐射、升高白血球、调节免疫功能的活性。其中槐定碱对多种肿瘤具有不同程度的抑制作用，临床试用治疗妇科肿瘤，有较好的疗效，但毒副作用较大。鉴于以上事实，上世纪九十年代初，我们开始了以槐定碱为基础的抗肿瘤药物的 研究。主要研究内容包括采用前药技术(Pro-drug)对槐定碱的结构进行改造，通过结构优化，进一步降低毒副作用，提高抑瘤效价。在结构优化的基础上，开展了急性毒性、体内外抗肿瘤作用研究。初步的研究结果显示，通过半合成制备的N-氧化槐定碱，其毒性大大降低，抗肿瘤效果明显。原植物苦豆子中含N-氧化槐定碱不足0. 01%，故从植物中提取分离N-氧化槐定碱产率低，工艺复杂，产品难于纯化，无法满足作为原料药的需要，而苦豆子中含槐定碱
0.6%，故原料槐定碱易得，因此以槐定碱为原料通过半合成反应制备N-氧化槐定碱。本发明涉及一种N-氧化槐定碱晶体及其制备方法，该晶体的结晶收率和纯度都很高，具有良好的稳定性，因而可以满足大规模生产的需要并可成为抗肿瘤药物的原料。从自然界中获取的N-氧化槐定碱为反式构型、B环为船式构象，与本发明涉及一种N-氧化槐定碱晶体结构不同，而对N-氧化槐定碱的已报道研究中也未见有通过半合成制备出该化合物的晶体。
发明内容
本发明的目的提供了一种半合成喹喏里西啶类生物碱-N-氧化槐定碱晶体，其晶体的特征通过单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、热重分析(TG)、差热分析(DTA)、红外光谱(IR)、质谱分析(MS)、核磁分析(NMR)进行了表征。上述的晶体是单晶结构，正交晶系，空间群为PZppi,晶胞参数为a=8.321(2) A，b=15.650(3)A,c=24.352(5)A； a = 90。，@ = 90。，y =90。，R 值为 0.0351。其中，a、
b、c为晶轴，a、0、Y为晶面间夹角。该分子的绝对构型如图I所示，空间立体结构如图3所示，分子的晶胞堆积图如图2所示，该图显示了晶态下分子以氢键作用力和范德华作用力维系其在空间的稳定排列。下表列出了晶体数据和结构修正数据
权利要求
1.一种半合成喹喏里西啶类生物碱晶体，其特征在于，所述的半合成喹喏里西啶类生物碱的化学名称为=N-氧化槐定碱，化学结构式为
2.一种半合成喹喏里西啶类生物碱-N-氧化槐定碱晶体，其特征在于，晶胞的不对称单位中含有2个D环构象不同的化合物和4个水分子，分子式为(C15H24N2O2)2* (H2O)40(I)该N-氧化槐定碱晶体属于正交晶系，空间群为晶胞参数为a=8.321(2) A，b=15.650(3) A,c=24.352(5)A； a = 90。，@ = 90。，y =90。，R 值为 0.0351。晶胞体积V=3171.1(Il)A3,晶胞内分子数 Z = 8 ； (2)在该N-氧化槐定碱晶体的晶系中，晶胞的不对称单位中含有2个D环构象不同的化合物和4个水分子，单分子化学计量式为(C15H24N2O2)2 (H2O)40图I所示为a分子绝对构型图，b分子绝对构型图和a、b双分子叠合图； (3)该N-氧化槐定碱晶体的分子晶胞堆积图如图2所示，图3所示为a、b分子椭球图，该图中显示了该化合物分子骨架由4个六元环A (椅式)、B (椅式)、C (扭船式)、D (半椅式)构成，A/B呈顺式，A/C呈反式，B/C呈顺式。计算a分子环间二面角值分别为A/B:61.9°，A/C 20. 6° ,B/C 42. 9° ,C/D 24. 7° ;b分子环间二面角值分别为A/B :61. 3° ,A/C 19. 2°，B/C 45. 3 ° ,C/D :58.0°。分子间存在氢键联系C>2W... 03w(-x-3, y-1/2, -z-1/2):2.788人，O3w. ..Oia2.824A,Oiw. .01B(x+l，y，z):2.827A，02w.. .02B:2.851 A。晶态下分子以氢键作用力和范德华作用力维系其在空间的稳定排列； (4)该N-氧化槐定碱晶体具有如图4所示的X-射线衍射图谱； (5)该N-氧化槐定碱晶体具有如图5所示的热重-差热分析图，图中TG曲线显示该晶体常压下在75±1°C开始失去结晶水；DTA曲线显示了一个放热峰和两个峰吸热峰，峰值分别位于 75±1°C，226±1°C和 241±1°C ； (6)该N-氧化槐定碱晶体具有如图6所示的红外光谱图。
3.如权利2要求所述N-氧化槐定碱晶体，其特征在于，该晶体晶胞含有2个D环构象不同的化合物且B环为椅式构象，与N-氧化槐定碱的天然构象不同，而且已报道研究中也未见有通过半合成制备出该化合物的晶体，是一种完全新型的N-氧化槐定碱晶型。
4.如权利2要求所述N-氧化槐定碱晶体，其特征在于，该N-氧化槐定碱晶体具有位于20 为9. 28,13. 04,15. 62,17. 60,18. 82,20. 96,24. 84。
5.如权利2要求所述N-氧化槐定碱晶体的制备方法，该方法具体步骤如下 (I)将过氧化物加入到槐定碱的水溶液中，在40°C _80°C反应；(2)反应完毕后，将反应液浓缩至干，用单一溶剂或混合溶剂进行结晶，得无色透明块状晶体；
6.如权利5(I)所述的N-氧化槐定碱晶体的制备方法，其特征在于，所述过氧化物为过氧化氢或间氯过氧苯甲酸等；
7.如权利5(2)所述的N-氧化槐定碱晶体的制备方法，其特征在于，所述的单一溶剂或混合溶剂为低碳数酮或低碳数醚及其两者不同比例的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种半合成喹喏里西啶类生物碱-N-氧化槐定碱晶体结构及其制备方法，其分子结构如图所示。其结构和特征通过单晶X-射线衍射、粉末X-射线衍射、热重分析(TG)、差热分析(DTA)、红外光谱(IR)、质谱分析(MS)、核磁分析(NMR)进行了表征。单晶X-射线衍射实验数据单分子化学计量式为(C15H24N2O2)2·(H2O)4，该晶体属于正交晶系，晶胞的不对称单位中含有2个D环构象不同的化合物和4个水分子，空间群为P212121，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，R值为0.0351。晶体粉末X-射线衍射在下述衍射角2θ角有特征峰9.28、13.04、17.60、20.96。本发明涉及的晶体制备过程简单，结晶的收率和纯度都很高，具有良好的稳定性，适用于规模化药物制剂的生产。
文档编号C07D471/22GK102718763SQ20111007962
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月31日 优先权日2011年3月31日
发明者刘培勋, 李欣儒, 王春露, 禹洁, 赵斌, 龙伟 申请人:中国医学科学院放射医学研究所