专利名称：A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及A-失碳-5 α-雄留烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说，今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。 从2008年至2030年，全球新增癌症患者人数将从每年的1240万增至2640万，其中亚太地区患者占全世界癌症患者总数的60%。2007年全球有760万人死于恶性肿瘤。在发达国家，恶性肿瘤死亡率占其总死亡人数的21. 6 %。在中国，恶性肿瘤发病率上升尤其明显，每年发病人数约260万，死亡180 万，在30年中死亡率增加了 80%，已成为中国城市和农村居民的第一位死因。目前使用的大多数抗肿瘤药物缺少选择性抑制肿瘤的作用，在抑制恶性肿瘤生长发育的同时，对机体的正常细胞，特别是增殖旺盛的骨髓细胞、消化道粘膜上皮细胞、生殖细胞等有明显的损伤作用，并对机体的重要器官肝、肾、心、肺、神经系统等也都有一定的毒性作用。甚至有骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝损害、心脏毒性、泌尿生殖系统毒性、致癌致畸等毒副作用等。因此，研究开发毒副反应小、疗效好的抗恶性肿瘤的药物是一直关注的热点问题。2000年李瑞麟等人发明了具有治疗前列腺增生的A-失碳-5 α -雄甾烷化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生的作用(专利号为ZL00116781.2)。之后，发明人在长期的进一步研究中，发现了所述A-失碳-5 α-雄甾烷化合物具有显著的体内和体外抗恶性肿瘤活性，可以设计制备抗恶性肿瘤药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种药物毒性小， 治疗效果好的抗恶性肿瘤药物新药。本发明提供了 A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。本发明化合物具有下列通式I，具体包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If六个化合物。2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia ；2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物 Ib2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双丙酸酯化合物 Ic2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2β，17β-双羟基-2β-单琥珀酸酯化合物Id
2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双琥珀酸酯化合物 Ie2α ,17α-双乙炔基_Α_失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基双丁酸酯化合物 If
权利要求
1.A-失碳-5 α -雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述化合物具有下列通式I ；包括Ia，lb, Ic, Id, Ie, If化合物2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物Ib ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物Ic ； 2α ,17α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物Id;2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物Ie ； 2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双丁酸酯化合物If ；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述A-失碳-5α -雄甾烷化合物通过下列方法制得(1)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物Ia以A-失碳-5 α -雄甾烷-2，17-双酮为原料，将氢氧化钾或叔丁醇钾溶于四氢呋喃溶剂中，低温-100°C 30°C条件下通乙炔至不再吸收，反应0. 5 24小时生成2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物I a ；所述A-失碳_5 α -雄甾烷_2， 17-双酮与氢氧化钾及叔丁醇钾的摩尔比为1 1 1 100;(2)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯Ib 化合物Ia溶于吡啶中，加入乙酸酐，醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，反应毕冷至室温，缓慢滴加乙酸酐摩尔量1 20倍的甲醇破坏过量的乙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗至PH为7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用甲醇重结晶得2 α， 17 α-双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯Ib ；所述化合物Ia与乙酸酐的摩尔比为1 1 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol%，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用甲醇量与 Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 65°C ；(3)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯Ic 化合物Ia溶于吡啶中，加入丙酸酐，醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，反应毕冷至室温，缓慢滴加丙酸酐摩尔量1 20倍的甲醇破坏过量的丙酸酐，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗至PH为7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙醇重结晶得2 α， 17 α-双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯Ic ；所述化合物Ia与丙酸酐的摩尔比为1 1 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol %，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用乙醇量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 78°C ；(4)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物Id化合物Ia与琥珀酸酐，在吡啶中以醋酸钠为触媒，回流反应1 24小时，加水水解过量的酸酐，乙酸乙酯萃取，有机层水洗至PH为7，减压浓缩析出固体，甲醇-水重结晶得 2α ,17α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物 Id;所述化合物Ia与琥珀酸酐的摩尔比为1 0.5 1 100，醋酸钠用量为Ia的0. 1 IOOmol %，水解酸酐所用水量为酸酐摩尔量的1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶甲醇和水的比例为100 1 1 10 (体积比)，甲醇-水混合溶剂的用量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 65°C ；(5)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基双琥珀酸酯化合物Ie化合物Ia与琥珀酸酐在吡啶中，以对甲苯磺酸PTS为触媒，回流反应1 24小时，加水水解过量的酸酐，乙酸乙酯萃取有机层水洗至PH为7，减压浓缩析出固体，95%乙醇重结晶得2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基双琥珀酸酯化合物Ie ；所述化合物Ia与琥珀酸酐的摩尔比为1 1 1 100，PTS用量为Ia的0. 1 IOOmol %， 水解酸酐所用水量为酸酐摩尔量的1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为 1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用95%乙醇量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 78°C ；(6)制备2α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5a_雄甾烷_2 β，17 β -双羟基双丁酸酯化合物If化合物Ia与丁酸酐，以PTS为触媒，100°C搅拌反应1 12小时，加水水解过量的酸酐，析出固体，过滤，滤饼水洗至PH为7，95 %乙醇重结晶得2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5a_雄留烷-2 β，17 β -双羟基双丁酸酯化合物If ；所述化合物Ia与丁酸酐的摩尔比为1 1 1 100，PTS用量为Ia的0. 1 IOOmol %，水解酸酐所用水量为酸酐摩尔量的 1 20倍，每次萃取用乙酸乙酯量与Ia体积质量比为1 1 100 1，萃取次数为1 50次，重结晶用95%乙醇量与Ia体积质量比为1 1 50 1，重结晶溶解温度为0 78 "C。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是由A-失碳-5α -雄甾烷化合物作为活性成分与药用辅料制备的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物是由下列之一的化合物作为活性成分与药用辅料制备的药物组合物2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物la、2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物lb、2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物Ic、2α ,17α -双乙炔基-A-失碳_5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基_2 β -单琥珀酸酯化合物Id、2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物Ie或2α ,17α-双乙炔基-A-失碳_5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双丁酸酯化合物If。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为经口服、注射或肠道给药的药物组合物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抗肝癌、肺癌、睾丸癌、食道癌、消化道癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、中枢神经癌、前列腺癌、肾癌、淋巴癌、胸腔癌、卵巢癌或黑色素瘤的药物。
全文摘要
本发明公开了A-失碳-5α-雄甾烷化合物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，所述化合物具有下列通式I，包括Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If化合物。本发明的A-失碳-5α-雄甾烷化合物经体外对人肝癌细胞Hep 3B、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺腺癌细胞A549、小鼠黑色素瘤B16的生长抑制率平均为85％以上，最高的达到99.98％；活体试验中，对小鼠肿瘤，如肠癌C26、肝癌H22、Lewis肺癌、乳腺癌、B16黑色素瘤等的平均抑制率为50％以上，最高的达到63.19％；结果表明本发明的化合物具有明显的抗恶性肿瘤作用。本发明提供的A-失碳-5α-雄甾烷化合物有显著的、广谱的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，有靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用于肿瘤细胞，而不影响正常细胞，有较大的临床应用价值。
文档编号C07J61/00GK102218069SQ20111008894
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月8日 优先权日2011年4月8日
发明者曹振全, 李瑞麟, 谌志华, 陈雅君 申请人:上海奥奇医药科技有限公司