专利名称：一种肿瘤靶向的脱氧葡萄糖复合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成及应用领域。涉及具有肿瘤靶向的脱氧葡萄糖与抗肿瘤药物的反应连接，构建一种肿瘤靶向的脱氧葡萄糖-抗肿瘤复合药物的制备方法和体内外药效实验。
背景技术：
目前，肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。现今治疗肿瘤的方法主要包括放疗、 化疗、手术疗法和基因治疗等。其中，放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。尤其是化疗，由于药物本身缺乏靶向性，因而使肿瘤部位有效药物浓度降低，全身毒副作用增强，出现治愈率低、多药耐药性、毒副作用大等治疗问题。葡萄糖(glucose)是自然界分布最广且最为重要的一种单糖，它是一种多羟基醛。纯净的葡萄糖为无色晶体，有甜味，宜溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。水溶液旋光向右，故亦称“右旋糖”。葡萄糖在生物学领域具有重要地位，是生物体内新陈代谢不可缺少的能源物质，是活细胞的能量来源和新陈代谢的中间产物，在医药领域有着广泛应用。 葡萄糖进入血液循环后，在体内代谢首先需要进入细胞，这是依赖葡萄糖转运体(glucose transporter, GLUT)而实现的。葡萄糖代谢在不同类型细胞中的代谢途径有所不同，其分解代谢方式在很大程度上受供氧状况的影响。在缺氧情况下，葡萄糖经糖酵解途径分解成丙酮酸，然后将丙酮酸转变为乳酸。在有氧情况下，葡萄糖分解产生的丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环而氧化成水和二氧化碳并释放出能量。肿瘤细胞的能量代谢异常，代谢旺盛，对葡萄糖的代谢率增高，需求量增加，与正常细胞相比，肿瘤细胞GLUT的表达和活性明显增强。Warburg发现即使在有氧条件下肿瘤细胞也能大量摄取葡萄糖并产生乳酸，从氧化磷酸化转变为无氧酵解，被称为“Warburg效应”。目前，用于抗肿瘤的化疗药物种类繁多，其中阿霉素类药物与其他抗肿瘤化疗药物相比，其优点在于抗瘤谱广，对多数肿瘤具有治疗作用，并且抗肿瘤效果明显。但其也有一些缺点，主要表现为毒副作用明显，尤其是致癌毒副作用，并且本身不具有肿瘤特异靶向性，致使肿瘤部位药物有效浓度降低，全身毒副作用明显。因此，研究者开始致力于阿霉素类药物的修饰。CN101234205公开了具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法。CN1606450公开了多肽、其与阿霉素的结合物和基于结合物的药物组合物。CN101274100公开了一种阿霉素-二肽复合物的制备方法和应用。CN101353361公开了一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用，将阿霉素与α-亚麻酸连接合成前体药物， 从而增强阿霉素抗肿瘤作用，降低药物毒副作用。CN101624443公开了一种阿霉素前体药物的制备方法及其应用，合成了阿霉素-聚乙二醇二酸腙键连接物，从而提高靶向性，增强阿霉素的抗肿瘤作用，降低药物毒副作用。CN101914138A公开了一种用偶联剂制得的肝癌靶向肽-阿霉素及合成方法。Turdi S等将阿霉素共价连接酸酐并进行毒性实验比较，显示阿霉素的氨基被修饰成酰胺键后致癌毒副作用明显减小(Toxicol Lett, 2008； 178 (3) 197-201)。Cai S等将阿霉素连接透明质酸制成纳米粒，发现其对乳腺癌具有更好的疗效， 并且降低了阿霉素的毒副作用(J Control Release, 2010 ；146 (2) :212_8)。Boddu SH 等以叶酸为靶向物质，以阿霉素为治疗药物制成靶向微粒，通过体外实验与阿霉素比较发现复合微粒被肿瘤细胞更多的摄取，具有更好的抗肿瘤作用(JOcul Pharmacol Ther, 2010 ； 26(5) :459-68)。目前尚无将尼莫司汀与靶向物质连接用于肿瘤靶向治疗的报道。
发明内容
目前，各种靶向机制为指导的抗肿瘤药物已经逐渐成为更精确有效地用于肿瘤治疗研究；其中，以代谢为靶向机制，以脱氧葡萄糖为靶向物质的抗肿瘤药物还没有被报道。 本发明将氨基葡萄糖通过链接体丁二酸酐与阿霉素和尼莫司汀共价连接，即葡萄糖第二位碳原子上的羟基被取代。本发明中的脱氧葡萄糖_阿霉素复合药物、脱氧葡萄糖_尼莫司汀复合药物，其中脱氧葡萄糖起到了靶向物质作用，使药物特异进入肿瘤部位，增加肿瘤部位有效浓度，降低全身毒副作用；同时药物与脱氧葡萄糖的抗肿瘤作用起到协同治疗作用； 且阿霉素的氨基被修饰后致癌毒副作用降低，起到增效减毒作用。本发明的脱氧葡萄糖-阿霉素复合药物(I)、脱氧葡萄糖-尼莫司汀复合药物 (II)结构式如下
权利要求
1.结构式(I)或(II)的氨基葡萄糖复合物
2.权利要求1的结构式(I)或(II)的氨基葡萄糖复合物的制备方法，包括D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于三乙胺溶液，搅拌至溶解；滴加丁二酸酐的丙酮溶液，搅拌反应，反应液减压浓缩，加入冰乙酸，静置，析出白色沉淀；白色沉淀抽滤，乙醇和乙醚洗涤，乙醇纯化，真空干燥，得白色粉末颗粒；白色粉末颗粒溶于蒸馏水，搅拌溶解，加1-乙基_ (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌反应，活化羧基；将阿霉素盐酸盐或尼莫司汀溶于蒸馏水后滴加入活化液中，避光搅拌反应；反应液干燥，纯化，即得。
3.权利要求2的制备方法，其中D-氨基葡萄糖盐酸盐和丁二酸酐的投料摩尔比是 1 1 1 10。
4.权利要求2的制备方法，其中白色粉末颗粒、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、阿霉素盐酸盐或尼莫司汀的投料摩尔比是1 30 1 20 1 40 1 35。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的氨基葡萄糖复合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1的氨基葡萄糖复合物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及药物合成及应用领域。涉及具有一种肿瘤靶向的脱氧葡萄糖复合药物及其制备方法。该药物可提高肿瘤部位的有效药物浓度并能降低全身毒副作用。将具有靶向作用和一定抗肿瘤作用的脱氧葡萄糖修饰阿霉素或尼莫司汀的氨基，从而达到靶向给药，降低阿霉素和尼莫司汀的毒副作用，提高肿瘤治疗作用等效果，从而起到协同抗肿瘤作用。本发明以脱氧葡萄糖和阿霉素、尼莫司汀为主要原料，以丁二酸酐为链接体，采用共价连接法制备脱氧葡萄糖-阿霉素、脱氧葡萄糖-尼莫司汀抗肿瘤复合药物，使其对肿瘤具有靶向治疗作用。
文档编号C07H1/00GK102219812SQ20111009296
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月14日 优先权日2011年4月14日
发明者杜长丽, 郭静, 陈海燕, 顾月清 申请人:中国药科大学