专利名称：一种制备2,2-二取代的1,2-二氢喹啉衍生物的方法
技术领域：
本发明属于精细化工产品催化合成技术领域，涉及一种制备2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的方法。
背景技术：
1，2-二氢喹啉及其衍生物是一类重要的氮杂环化合物，它们在医药、生物、农药、 涂料等领域中有着重要的用途，因此这一类化合物已经引起众多化学家的兴趣。其中2， 2-二取代的1，2_ 二氢喹啉衍生物作为重要的中间体在材料、医药等精细化工生产中有十分广泛的应用，特别是在合成特定的HIV-蛋白酶抑制剂(Damm，K. L. ；Ung, P. M. U.； Quintero, J. J. ；Gestwicki, J. E ；Carlson, H. A. Biopolymers 2008,89,643)> # ^ # M 肾上腺皮质激素受体(Coghlan，Μ. J. ；Kym, P. R. ；Elmore, S. W. ；Wang，Α. X. ；Luly, J. R.； Wilcox, D. ；Stashko, Μ. ；C Lin, h. W. ；Miner, J. ；Tyree, C. ；Nakane, Μ, ；Jacobson, P.； Lane，B.C. J.Med· Chem. 2001，44，2879)、活性抗氧化剂(Dorey, G. ； Lockhart,B. ； Lestage, P. ；Casara, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000,10,935, andreferences therein)
受体拮抗齐U (Kong, J. W. ；Hamann, L. G. ；Ruppar, D. Α. ；Edwards, J. P. ；Marschke, K. B.； Jones, Τ. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，411)等生理活性分子以及 Virantmycin, Benzastatin C，aza-DCK等重要药物分子的应用中，它们都是首先需要研究和合成的前驱体，因此2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的新合成方法具有实际应用价值，受到相关领域科研工作者的高度关注。2,2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的合成方法主要是基于feston等人1962年报道的经由氯化亚铜催化的N-(l，l-二取代炔丙基)苯胺的环化加成反应(Easton，N.R.； Cassady, D. R. J. Org. Chem. 1962，27，4713.)。1973 年，Dillard 等人利用相同的路径合成了一系列苯环上带有取代基的2，2-二取代-1，2-二氢喹啉衍生物(其中包括供电子基团和卤素)，并测试了它们的抗炎活性(Dillard, R. D. ；Pavey, D. E. ；Benslay, D. N. J. Med. Chem. 1973,16,3.) ο 2004年，Ward等人研究了 2，2-二取代-1，2-二氢喹啉衍生物双键上的化学转化并从底物的使用方面拓展了 2，2-二取代-1，2-二氢喹啉衍生物的合成 (Williamson, N. Μ. ；Ward, A. D. Tetrahedron 2004，61，155.)。然而，上述几种方法都是利用1，1_ 二取代的炔丙基氯化物与取代的苯胺反应生成N-(l，l-二取代炔丙基)苯胺后再经其环化加成反应两步合成目标产物，反应消除氯化氢分子，污染较大，且产率基本上也都是中等偏低的水平。另外，在底物拓展中，考察的基本都是带有供电子基团的底物，体系对于带有吸电子基团的底物适用性不佳。因此，具有更好底物适应性且更为绿色的一步法合成2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的简单催化反应体系成为人们探索的目标。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的方法。本发明提供的2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物，其结构通式如式Γ所示，
权利要求
1.式I'所示化合物，
2. 一种制备式I结构通式所示2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物的方法，包括如下步骤在惰性气氛中，将取代苯胺、炔丙醇及催化剂于溶剂中进行环化反应，反应完毕得到所述式I结构通式所示2，2- 二取代-1，2- 二氢喹啉衍生物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述式I结构通式中，R1和R2均选自甲基、乙基、己基和环己基中的任意一种；所述催化剂为由一价铜化合物和二价铜化合物组成的二元联合催化剂；所述一价铜化合物选自氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的至少一种，优选氯化亚铜；所述二价铜化合物选自乙酸铜、硫酸铜、氯化铜和硝酸铜中的至少一种，优选氯化铜；所述一价铜化合物和二价铜化合物的投料摩尔比为1 1-3，优选1 1 ；所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙腈、异丙醇、水和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选甲苯；所述取代苯胺的结构通式为R￡^NH2，其中，R3选自选自碳原子总数为1-5的烷基、卤素、氰基、硝基、乙酰基和酯基中的至少一种，优选甲基、氯、氟、氰基、硝基、乙酰基和酯基中的至少一种；所述取代苯胺优选苯胺、对甲基苯胺、邻氯苯胺、对氟苯胺、2，4_ 二氟苯胺、 对氨基苯腈、对硝基苯胺、2，3_ 二氯苯胺、对氨基苯乙酮、邻氨基苯乙酮或对氨基苯甲酸乙所述炔丙醇的结构通式为yt，其中，R1和R2均选自碳原子总数为1-10的烷基中的任意一种，均优选甲基、乙基、己基和环己基中的任意一种；所述炔丙醇优选2-甲基-3-丁炔-2-醇、3-甲基-1-壬炔-3-醇、1-乙炔基环己醇或2-己基-3- 丁基-2-醇。
4.根据权利要求2或3任一所述的方法，其特征在于所述一价铜化合物的用量为所述取代苯胺摩尔用量的1_20%，优选5% ；所述二价铜化合物的用量为所述取代苯胺摩尔用量的1-20%，优选5% ；所述炔丙醇的用量为所述取代苯胺摩尔用量的1倍至100倍，优选1. 5倍；所述环化反应步骤中，温度为60 120°C，优选120°C，时间为12-72小时，优选 24-48小时。
5.根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述环化反应步骤中，反应装置为密封的反应装置，优选玻璃封管。
6.根据权利要求2-5任一所述的方法，其特征在于所述惰性气氛为氮气或氩气气氛，优选氮气气氛。
全文摘要
本发明公开了一种制备2，2-二取代-1，2-二氢喹啉衍生物的方法。该方法包括如下步骤在惰性气氛中，将取代苯胺、炔丙醇及催化剂于溶剂中进行环化反应，反应完毕得到所述式I结构通式所示2，2-二取代-1，2-二氢喹啉衍生物。该方法中，催化剂选为一价铜化合物/二价铜化合物二元体系。所述取代苯胺为苯环上带有一种或多种取代基的苯胺，所述炔丙醇为1，1-烷基取代的炔丙醇。本发明采用廉价、安全、易得的催化剂，反应条件简单方便、绿色环保，同时催化剂体系表现出高效、高选择性，该方法具有重要的应用价值。(式I)
文档编号C07D215/48GK102229561SQ20111010862
公开日2011年11月2日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者华瑞茂, 粟骥 申请人:清华大学