专利名称：枸橼酸苯海拉明的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及一种原料药的合成方法，特别涉及枸橼酸苯海拉明的合成方法。 枸橼酸苯海拉明(结构式如下)具有抗组胺、镇静、局麻、镇吐和抗M-胆碱样作用， 临床上常用于皮肤黏膜过敏、急性过敏反应、晕车晕船的防治、催眠和术前给药、牙科局麻、 镇咳等，还可以用于抗震颤麻痹，也可结合其他药物治疗帕金森病和锥体外系症状。与盐酸苯海拉明相比，枸橼酸苯海拉明稳定性增强，苦味减轻，刺激性减小，脂溶性增加，易吸收。 美国专利US4401665和US4505862公开了一种合成枸橼酸苯海拉明的方法，是将盐酸苯海拉明与氢氧化钠反应制得苯海拉明，再与枸橼酸反应制得枸橼酸苯海拉明。但该法以盐酸苯海拉明为起始原料，成本高。美国专利US2421714公开了二种合成苯海拉明的方法一是将二苯甲烷与溴化氢反应制得二苯基溴甲烷，再将苯-二苯基溴甲烷混合物在无水碳酸钠存在下与二甲氨基乙醇反应，反应物加水使盐溶解后用乙醚萃取，乙醚萃取液再用盐酸溶液萃取，盐酸萃取液用氢氧化钠处理使苯海拉明游离出来，用乙醚提取后挥干溶剂，再加苯溶解，挥干溶剂，残渣减压蒸馏，收取15(T165°C /2mm馏分，即得苯海拉明；二是将二甲氨基乙醇与钠在二甲苯中反应生成二甲氨基乙醇钠，除去过量的钠后再与二苯基溴甲烷反应，反应液用水洗涤除去盐和过量的二甲氨基乙醇钠后，减压蒸馏，收取 199^202°C /llmm馏分，即得苯海拉明。但上述两种方法均操作繁琐复杂，产物收率较低。有鉴于此，本发明的目的在于提供一种枸橼酸苯海拉明的合成方法，操作简单，产物收率高，生产周期短、成本低，适用于工业化生产。为达到上述目的，本发明提供如下技术方案
将双苯甲醇-β-氯乙基醚与过量二甲胺的水溶液在温度11(T150°C、压力0. 5^2. 5MPa 条件下搅拌反应(该反应生成盐酸苯海拉明，化学反应式如式I所示)，反应完毕后，将反应液降温至6(T10(TC，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，然后在常压条件下加入适量NaOH水溶液，搅拌反应(该反应生成苯海拉明，化学反应式如式II所示；除了作为反应底物外，NaOH还有减小二甲胺在水中的溶解度的作用)，升温至10(T15(TC (因加入NaOH后反应生成苯海拉明的速度非常快，因此，搅拌反应和升温可以同时进行，SP加
背景技术：
发明内容入NaOH后直接搅拌升温)，回收剩余的未反应完的二甲胺气体，最后将反应液冷却至室温 (本发明中的室温系指1(T30°C)，加入枸橼酸溶液，搅拌反应(该反应生成枸橼酸苯海拉明， 化学反应式如式III所示)，过滤，滤饼洗涤、干燥，即制得枸橼酸苯海拉明。
权利要求
1.枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于将双苯甲醇-β-氯乙基醚与过量二甲胺的水溶液在温度11(T150°C、压力0. 5^2. 5MPa条件下搅拌反应，反应完毕后，将反应液降温至60 100°C，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，然后在常压条件下加入NaOH水溶液，搅拌升温至10(T15(TC，回收剩余的未反应完的二甲胺气体，最后将反应液冷却至室温，加入枸橼酸溶液，搅拌反应，过滤，滤饼洗涤、干燥，制得枸橼酸苯海拉明。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺的摩尔比为1 3、。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述二甲胺水溶液的质量分数为10% 50%。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与NaOH的摩尔比为1 1.5 3。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述NaOH水溶液的质量分数为15% 50%。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与枸橼酸的摩尔比为1 2 5。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述枸橼酸溶液为枸橼酸的水溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液或丙酮溶液，其中枸橼酸的浓度为 0. Γ0. 5g/ml。
8.根据权利要求1所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述双苯甲醇-β -氯乙基醚采用以下方法合成将二苯甲醇和2-氯乙醇在浓硫酸存在下于温度 7(T130°C进行醚化反应，反应完毕后，冷却，静置分层，收取上层油状液体，依次用无机盐溶液和热水洗涤，即制得双苯甲醇- β -氯乙基醚。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1 Γ1. 5 0.4 0.8。
10.根据权利要求8所述的枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于所述浓硫酸为质量分数为98%的硫酸溶液；所述上层油状液体依次用质量分数为5 25%的碳酸钠溶液和温度为6(T10(TC的热水洗涤。
全文摘要
本发明涉及“一锅法”合成枸橼酸苯海拉明的方法，将双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺反应生成盐酸苯海拉明，加NaOH处理使苯海拉明游离出来，再在同一反应器中直接加入枸橼酸进行酸碱反应制得枸橼酸苯海拉明，该方法不需分离纯化中间体，可以简化操作步骤，提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本；起始原料双苯甲醇-β-氯乙基醚可通过商业渠道获得或自行制备，本发明将二苯甲醇和2-氯乙醇在浓硫酸存在下反应制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，不使用毒性有机溶剂，不仅简化了后续的提纯步骤，而且提高了人员操作和产品的安全性；将上述双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成方法和枸橼酸苯海拉明的合成方法联用，在简化操作步骤、提高产物收率、降低生产成本方面更是具有显著效果。
文档编号C07C59/265GK102229537SQ20111011678
公开日2011年11月2日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者刘天亮, 刘晓华, 刘衍季, 向春艳, 李逐波, 童南南, 赖翔宇, 陈立 申请人:西南大学