专利名称：一种药物中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法技术领域。
背景技术：
阿利克仑(商品名=Tekturna)是FDA批准的首个非肽类口服而具活性的肾素抑制剂，由诺华公司研制，2007年3月在美国上市。
如式⑴所示结构的化合物3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮是合成阿利克仑的关键中间体。中国发明专利CN101679213报道，从式(2)经氧化环合可以得到式(I)化合物。
权利要求
1.3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，包括以下步骤 步骤a，以式(3)化合物为原料，在氯代试剂作用下，制备得到式(6)化合物
2.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤a中，氯代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷。
3.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b所说的酸为路易斯酸和质子酸。
4.如权利要求3所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷_2_酮的制备方法，其特征在于所说路易斯酸选自三氯化铝、二氯化锌、三氟化硼、四氯化锡和四氯化钛；质子酸选自氢氟酸、盐酸、硫酸、高氯酸、硼酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和多聚磷酸。
5.如权利要求4所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷_2_酮的制备方法，其特征在于所说的路易斯酸选自三氯化铝和四氯化钛。
6.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b所说的芳烃包括苯、甲苯、以及取代的苯。
7.如权利要求6所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷_2_酮的制备方法，其特征在于步骤b所说的取代苯为氯苯、二氯苯或氟苯。
8.如权利要求6所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷_2_酮的制备方法，其特征在于步骤b所说的芳烃为甲苯。
9.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b使用的溶剂为二氯甲烷和/或二硫化碳。
10.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b的反应温度为-20°C 40°C。
11.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b的具体操作步骤是将式(6)化合物的有机溶剂加入酸的有机溶剂后反应0. 5 10小时，活化后，将芳烃加入反应混合溶液中，继续反应完全。
12.如权利要求I所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b式(6)化合物同芳烃的摩尔比为I : 0.1 I : 1.5。
13.如权利要求12所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于步骤b式(6)化合物同芳烃的摩尔比为I : 0.5 I : 1.2。
14.如权利要求5所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷_2_酮的制备方法，其特征在于式(6)化合物同三氯化铝的的摩尔比为I : I I : 5。
15.如权利要求14所述的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于式(6)化合物同三氯化铝的的摩尔比为I : I I : 1.5。
全文摘要
本发明涉及阿利克仑关键中间体的制备方法技术领域。本发明所说的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮的制备方法包括，步骤a，以式(3)化合物为原料，在氯代试剂作用下，制备得到酰氯中间体；步骤b，将酰氯中间体在酸作用下，用芳烃催化，得目标产物。本发明方法操作简单，条件温和，不必催化氢化后，再关环制备内酰胺，可以直接由叠氮基同酰氯作用得到内酰胺化合物。与现有技术相比，避免使用重金属，且后处理简单，收率较高，具有很大的进步和优势。
文档编号C07D405/04GK102775393SQ20111011817
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月9日 优先权日2011年5月9日
发明者侯建, 王国平, 翟宁 申请人:上海现代制药股份有限公司