专利名称：一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法。
背景技术：
阿莫曲坦(Almotriptan)，化学名为3_[2_( 二甲胺)乙基]_5_ (卩比咯烷-I-基磺酰甲基)-IH-吲哚，系西班牙艾美罗公司研发的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗有或无先兆的偏头痛。结构式如下
权利要求
1.一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤以N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物为起始原料，在溶剂中，催化剂存在下，脱除N-保护基，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；所述N-保护_3，5-ニ取代吲哚衍生物的化学结构式如式(I)所示
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述保护基为C6H5CH2、P-CH3C6H5SO2、CF3CO, CH (C6H5) 2、CH2OCH2 (C6H5)、CH2 = CHCH 或 CH2OCH2CH2Si (CH3) 3。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述N-保护_3，5-ニ取代吲哚衍生物包括 III-I 1-[1_苄基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、 III-2 1-[1—烯丙基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、III-3 1-[1_苄基氧甲基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、111-4 1-[1_对甲苯磺酰基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷、
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括非质子非极性、非质子极性、质子非极性或质子极性溶剤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在干，溶剂选自甲醇、こ醇、こ酸こ酷、こ臆、甲苯、苯、四氢呋喃、水、液氨或冰醋酸中的ー种以上。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，钯类催化剂选自Pd/C、10%Pd/C,5% Pd/C或Pd (OH)2，所述的钯类催化剂的百分比为Pd的重量百分比；镍类催化剂为1，3_双(ニ苯基膦丙烷)ニ氯化镍。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，催化剂的重量用量为N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物的I 10%。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，Pd/C催化剂存在下，加入酸，在氢气环境下反应，即可脱除N-保护基，反应温度为25 100°C ； 所述的酸与N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物的体积重量比为0. 01ml/g 100ml/g ； 所述的酸包括盐酸，甲磺酸、甲酸、冰醋酸或氢溴酸； Pd/C催化剂的重量用量为N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物的I 10% ;N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物为I- [I-苄基-3- (2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂钙与液氨的还原体系中反应，即可脱除N-保护基，反应温度为-78°C (TC，反应时间为30min 12h ； 钙的重量用量为N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物的I 100% ； N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物优选I-[I-苄基-3-(2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂1，3_双(ニ苯基膦丙烷)ニ氯化镍存在下，加入ニ异丁基氢化铝，室温反应I 20h，优选的为2h 10h，即可脱除N-保护基； 催化剂的重量用量为N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物的I 100% ; ニ异丁基氢化铝与N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物的摩尔比为I : I 10 : I ; N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物为I-[I-烯丙基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
11.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂存在下，加热回流I 24h，即可脱除N-保护基；所述的催化剂为1，3_双(ニ苯基膦丙烷)ニ氯化镍、重量浓度为IM 3M的甲基碘化镁こ醚溶液和溶剂的混合物； 1，3-双(ニ苯基膦丙烷)ニ氯化镍的重量用量为N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物的I 100% ； 甲基碘化镁こ醚溶液与N-保护-3，5-ニ取代B引哚衍生物的摩尔比为I : I 10 : I; N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物为I-[I-烯丙基-3-(2-ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
12.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂氢氧化钯存在下，25 100°C，0psi 200psi氢气压下反应I 24h，即可脱除N-保护基； 催化剂的重量用量为N-保护_3，5-ニ取代吲哚衍生物的I 100% ； N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物为I-[I-苄基氧甲基-3-(2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
13.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，包括如下步骤将N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物在溶剂中，催化剂镁的存在下，室温反应30min 24h，即可脱除N-保护基； 催化剂与N-保护-3，5-ニ取代吲哚衍生物的摩尔比为10 I 100 : I ； N-保护-3，5- ニ取代吲哚衍生物为I-[I-对甲苯磺酰基-3-(2- ニ甲基氨こ基)-5-吲哚基]甲磺酰基吡咯烷。
全文摘要
本发明提供了一种抗偏头痛药物阿莫曲坦的制备方法，包括如下步骤以N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物为起始原料，在溶剂中，催化剂存在下，脱除N-保护基，然后从反应体系中收集阿莫曲坦；采用本发明的方法制备阿莫曲坦，安全，反应条件温和，操作容易，收率较高，原料廉价易得，且三废处理容易，便于工业化实施。所述N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物的化学结构式如式(I)所示。
文档编号C07D209/14GK102775342SQ20111012308
公开日2012年11月14日 申请日期2011年5月12日 优先权日2011年5月12日
发明者于圆圆, 李建其, 王伟, 金华 申请人:上海医药工业研究院