专利名称：一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺的制作方法
技术领域：
本发明公开了-
4中由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，属于药物化学技术领域。
背景技术：
卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，可用于治疗乳腺癌、结直肠癌的新型靶向药物。作为一种肿瘤内激活的口服细胞毒性药物，卡培他滨口服经胃肠道完整的吸收，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5'-脱氧-5-氟尿嘧啶，最后经胸苷磷酸化酶催化转化为5-FU。卡培他滨及其代谢产物并不具有细胞杀伤能力，最后在到达肿瘤组织后转化为5-FU发挥细胞毒作用，因而它对肿瘤具有高选择性和特异性，抗肿瘤作用明显增强，二毒副作用大大降低。罗氏公司是该药的原研发单位，目前国内由上海罗氏制药公司生产，并有多家单位正在研发新的制备工艺，其中由氟铁龙为起始原料制备卡培他滨是其中一种常用的方法(CN101768196、WO 2008144980AU CN 1931869A)，其中关键的合成步骤是 2'，3'位羟基的乙酰、亚异丙基、苯甲酰或者戊氧甲酰化保护，但常常需要强酸或强碱加热回流等苛刻的方法脱去羟基保护基，常常导致副反应发生，后期纯化处理繁琐，进而造成工艺过程的可控性差，粗品纯度低、不易纯化并且收率较低，污染也很大。
发明内容
基于上述研究背景，本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺。本发明提供的由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，通过以下步骤实现
权利要求
1. 一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其反应方程式如下
2.—种权利要求1的由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其特征在于，由下述步骤实现a)在有机溶剂中，在催化剂作用下，5'-脱氧-5-氟-尿苷与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为0. 2-1，在常温下反应2-M小时，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经碱溶液及饱和盐水洗，干燥得到白色固体2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-5-氟-尿苷 (I)，无需处理用于下一步反应；b)在有机溶剂中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-5-氟-尿苷与有机碱的溶液(摩尔比为0. 3-0. 1)冷至0°C，滴加入三氯氧磷，继续搅拌反应4-10h;将上述反应液倒入IOOmL冷氨水中，搅拌池，静置分层。水相用二氯甲烷洗涤后合并有机相，硫酸镁干燥， 减压蒸馏除去溶剂得到白色固体2' ,3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(II)，产物无需处理用于下一步反应；c)在有机溶剂中，2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷与有机碱的溶液冷至0°C，滴加入氯甲酸正戊酯溶液室温搅拌2-10h。加入水继续搅拌0.证，静置分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥。旋转减压蒸干溶剂，得到白色固体2'，3' -0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷 (III)，产物无需处理用于下步反应；d)将2'，3'-0-(甲氧基)次甲基-5'-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷溶于有机溶剂中，加入酸稀溶液，室温搅拌池，冷至0°C，加入稀碱溶液调节溶液pH值至7 9，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥。旋转减压蒸干溶剂；将得到的粗产物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到白色固体5'-脱氧-N-[(正戊氧基)羰基]-5-氟胞嘧啶核苷(IV，卡培他滨)。
3.根据权利要求1或2所述的一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其特征在于步骤a)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿；酸催化剂是对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0. 05 1;碱液是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾的稀溶液；三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
4.根据权利要求1或2所述的一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其特征在于步骤b)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环或者二甲基亚砜；有机碱是三乙胺、吡啶、乙二胺、 六亚甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
5.根据权利要求1或2所述的一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其特征在于步骤c)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿；有机碱是三乙胺、吡啶、乙二胺、六亚甲基四胺或者4-二甲胺基吡啶。
6.根据权利要求1或2所述的一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，其特征在于步骤d)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或者乙醇；稀酸溶液是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸或者对甲苯磺酸的稀溶液，其PH值不高于4.0;稀碱溶液是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾的稀溶液。
全文摘要
本发明公开了一种由氟铁龙制备卡培他滨的新工艺，属于药物化学技术领域。其特征在于以5′-脱氧-5-氟-尿苷为起始原料，经2′，3′位羟基保护、5-氟胞苷的生成、氯甲酸正戊酯酰化及微酸脱去羟基保护基四步化学反应得到卡培他滨。该制备方法顺序合理、原料稳定易得、反应条件温和、工艺可控性强、收率高，中间体粗品纯度高，无需繁琐的纯化处理，适合工业化生产。
文档编号C07H1/00GK102260310SQ20111013139
公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月20日 优先权日2011年5月20日
发明者唐汝培 申请人:江南大学