专利名称：酞丁安衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于酞丁安类药物合成技术领域，具体涉及一种新的酞丁安衍生物及其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗肿瘤和抗病毒药物的用途。
背景技术：
酞丁安(3-酞酰亚胺-2-氧正丁醛双缩硫代氨基脲，TDA)是中国医学科学院药物研究所创制的国内第一个化学合成的抗病毒药物，其结构如化学式I所示。1984年10月，TDA通过了临床鉴定，主要用于治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒引起的疱疹、沙眼和人乳头瘤病毒弓I起的尖锐湿疣等疾病。
化学式I
[
权利要求
1.具有通式(I)所示的酞丁安衍生物
2.如权利要求2所述的酞丁安衍生物，其特征在于，所述酞丁安衍生物为 3- (4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)； 3- (4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 3- (4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲]; 3- (3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)； 3- (3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 3- (4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)； 3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)； 3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲); 3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]。
3.具有通式(I)所示的酞丁安衍生物 通式⑴中成、R2> R3> R4> R5> R6> R7相同或不同，R1^ R2> R3> R4> R5> R6> R7彼此独立地代表氢！、齒素、硝基、氣基、轻基、C1-18的烧基、烧氧基、烧氣基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基；η 为 1-10。
4.如权利要求3所述的酞丁安衍生物，其特征在于，所述酞丁安衍生物为 5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-苯基-3-氨基硫脲]; 5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; 5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲]。
5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-溴苯基)-3-氨基硫脲];5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-碘苯基)-3-氨基硫脲];
5.如权利要求3所述的酞丁安衍生物，其特征在于，所述酞丁安衍生物为 .5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-氟苯基)-3-氨基硫脲]; .5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4- (4-氯苯基)-3-氨基硫脲];
6.权利要求I至5之一所述的酞丁安衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括反应路线(a)所示的步骤
7.如权利要求6所述的酞丁安衍生物的制备方法，其特征在于， 步骤一中，所述溶剂为冰醋酸、乙醇和甲醇中的一种或多种，所述催化剂为NaHC03、Na2C03、K2CO3、三乙胺和吡啶中的一种或多种； 步骤二中，所述酰化剂为乙酰氯、SOCldP (COCl)2中的一种或多种，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺或二者的组合物，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N, N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种； 步骤三中，所述溶剂为乙醚、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种； 步骤四中，所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二者的组合物，所述卤化剂为氢溴酸、氢氯酸和氢碘酸中的一种或多种； 步骤五中，所述氧化剂为二甲基亚砜； 步骤六中，所述溶剂为乙醇。
8.—种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求I至5之一所述的酞丁安衍生物以及药效学上的常用载体。
9.权利要求I至5之一所述的酞丁安衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求I至5之一所述的酞丁安衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种酞丁安衍生物及其制备方法和用途，属于酞丁安类药物合成技术领域。药理实验证明，本发明所述的酞丁安衍生物具有明显的细胞毒活性和抗病毒活性，可用于治疗肿瘤和疱疹、沙眼等病毒性疾病。
文档编号C07D209/48GK102786464SQ20111013192
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月20日 优先权日2011年5月20日
发明者张培成, 杨亚军, 潘显道, 赵立敏 申请人:中国医学科学院药物研究所, 北京协和药厂