专利名称：合成1,4-二取代三唑结构的<sup>188</sup>Re(CO)<sub>3</sub>标记化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种188Re (CO)3+标记技术领域，尤其是涉及一种合成1，4_ 二取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法。
背景技术：
fac-188Re (CO)3(H2O) 3+由于有诸如反应条件温和(温度< 100°C、时间< 30min、常压);pH2-12范围内稳定；3个H2O是弱场配体，易被含N、O、S、P等原子取代等优点而受到核医学工作者的广泛关注。由于电子处于低自旋状态，所以具有很好的动力学稳定性，便于应用于临床。2001年Click chemistry概念被提出，作为一种高选择性、高转化率、反应条件温和的合成手段，Click chemistry结合拥有良好特异性的多肽类化合物,在新型SPECT探针 或放射性治疗药物合成上有很大的应用前景。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种标记反应选择性好、转化效果好、使用范围广泛、可模块化应用的合成1，4_ 二取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现合成1，4-二取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(I)将多肽用溶剂溶解，加入到反应管中；(2)向反应管中加入硫酸铜溶液；(3)采用氮气保护，向反应管中加入抗坏血酸钠溶液；(4)加入与多肽对应的炔丙基甘氨酸或叠氮丙氨酸；(5)加入fac-188Re(C0)3(H20)3+溶液，密闭反应管，并加热至40-60°C进行振荡；(6)振荡反应15min，加水稀释，用HPLC检测分离产物，即得到1，4_ 二取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物，标记产率为60-75%。所述的多肽包括RGD多肽或奥曲肽。所述的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、叔丁醇或去离子水中的一种或几种。所述的多肽在溶剂中的浓度为O. l-10mg/50-1000l·! L，构成的反应溶液的pH值为3-12。所述的多肽与硫酸铜的重量比为I : 1-1 10 ;硫酸铜与抗坏血酸钠的重量比为1:1-1: 2。所述的多肽与硫酸铜的重量比为I : 2 ;硫酸铜与抗坏血酸钠的重量比为1:1-1: 1.2。
所述的炔丙基甘氨酸或叠氮丙氨酸与多肽的重量比为1:1-1: 3。所述的fac-188Re(C0)3(H20)3+溶液的活度范围为 O.ト30mCi，fac_188Re (CO) 3 (H2O):溶液与溶剂的体积比为I : 1-1 : 2。
所述的加水稀释中水的用量为溶剂体积的2-3倍。R.本发明的反应进程如下If示
权利要求
1.合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 (1)将多肽用溶剂溶解，加入到反应管中； (2)向反应管中加入硫酸铜溶液； (3)采用氮气保护，向反应管中加入抗坏血酸钠溶液； (4)加入与多肽对应的炔丙基甘氨酸或叠氮丙氨酸； (5)加入fac-188Re(CO) 3 (H2O) 3+溶液，密闭反应管，并加热至40_60°C进行振荡； (6)振荡反应15min，加水稀释，用HPLC检测分离产物，即得到1，4-ニ取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物，标记产率为60-75%。
2.根据权利要求I所述的合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法，其特征在于，所述的多肽包括RGD多肽或奥曲肽。
3.根据权利要求I所述的合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂包括N，N-ニ甲基甲酰胺、ニ甲亚砜、こ腈、四氢呋喃、ニ氯甲烷、叔丁醇或去离子水中的ー种或几种。
4.根据权利要求I所述的合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法，其特征在于，所述的多肽在溶剂中的浓度为O. l-10mg/50-1000l·! L，构成的反应溶液的pH值为3-12。
5.根据权利要求I所述的合成1，4_ニ取代三唑结构的188Re (CO)3标记化合物的方法，其特征在于，所述的多肽与硫酸铜的重量比为I : 1-1 10;硫酸铜与抗坏血酸钠的重量比为 1:1-1: 2。
6.根据权利要求I所述的合成1，4_ニ取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法，其特征在于，所述的多肽与硫酸铜的重量比为I : 2;硫酸铜与抗坏血酸钠的重量比为I 1-1 1.2。
7.根据权利要求I所述的合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法，其特征在于，所述的炔丙基甘氨酸或叠氮丙氨酸与多肽的重量比为I : 1-1 3。
8.根据权利要求I所述的合成1，4_ニ取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法，其特征在于，所述的fac-188Re (CO) 3 (H2O) 3+溶液的活度范围为O. l_30mCi，fac-188Re (CO)3(H2O)3+溶液与溶剂的体积比为I トI 2。
9.根据权利要求I所述的合成1，4-ニ取代三唑结构的188Re (CO) 3标记化合物的方法，其特征在于，所述的加水稀释中水的用量为溶剂体积的2-3倍。
全文摘要
本发明涉及合成1，4-二取代三唑结构的188Re(CO)3标记化合物的方法，将多肽用溶剂溶解，加入到反应管中，然后加入硫酸铜、抗坏血酸钠、炔丙基甘氨酸或叠氮丙氨酸及fac-188Re(CO)3(H2O)3+溶液并加热至40-60℃进行振荡反应，加水稀释后用HPLC检测分离产物即得到产品。与现有技术相比，本发明产品的特异性好、标记反应选择性好、转化效果好，标记率高，反应条件温和，不需高温无水，多种溶剂体系均可；制备得到的含1，4-二取代三唑结构的188Re(CO)3+标记小分子或多肽大多具有肿瘤特异性，具有开发为SPECT探针或放射性治疗药物的潜力。
文档编号C07F13/00GK102911248SQ20111022466
公开日2013年2月6日 申请日期2011年8月5日 优先权日2011年8月5日
发明者樊红强 申请人:上海原子科兴药业有限公司