专利名称：噻吩衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的噻吩衍生物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
背景技术：
近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用，一直是人们研究的热点。临床上，阿司匹林作为抗血小板聚集药物广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适，甚至严重的胃肠道出血或脑出血，近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶药物，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。氯吡格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶。但接受噻氯匹啶、氯吡格雷治疗存在一定的缺陷。作为抗血小板药物研究的热点之一，目前亟需寻找更加安全、有效的该类化合物。发明人在研究过程中发现了一类具有抗血小板聚集作用的噻吩衍生物。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一种新型结构的噻吩衍生物及其药用盐。本发明的另一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐的制备方法。本发明的再一个目的在于，公开了以噻吩衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。本发明还有一个目的在于，公开了噻吩衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，式I结构的化合物优选其中R1为乙酰氧基，丙酰氧基； R2为氢，甲基，乙基; R3为甲基，乙基；R4、R5为氢；叔丁基；三氟甲基；苯基；氯代苯基；硝基苯基；氰基；甲硫基；甲磺酰基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I结构的化合物为
4.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
5.如权利要求4所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、 牛磺酸盐。
6.如权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于噻吩类化合物(II)，在DMF 中，与2-卤代酰卤类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾的催化下，-30 10°C反应制得关键中间体III，中间体III与5,6,7,7a-四氢噻吩[3， 2-c]吡啶-2GH)-酮，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯为溶剂，10-100°C反应，经酸酐酰化后制得化合物I，
7.—种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1 3任一项的式 I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.权利要求1 3任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。
9.如权利要求8所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式I结构的噻吩衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1～R5如权利要求定义。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
文档编号C07D495/04GK102351877SQ20111023147
公开日2012年2月15日 申请日期2011年8月12日 优先权日2011年8月12日
发明者付晓丽, 刘登科, 刘颖, 支爽, 汤立达, 白玫, 穆帅 申请人:天津药物研究院