专利名称：2-取代-6,7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物，其制备方法，药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术：
糖尿病是由体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱而造成的一种慢性进行性终生疾病。 临床上糖尿病可分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病0型)，其中1 型糖尿病约占糖尿病患者的10%，2型约占90%。目前，全世界约有2. 46亿人患有2型糖尿病，预计在20年内患病人数将达到3. 8亿人，严重威胁人类的健康。糖尿病现已成为仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位常见多发病。研究表明，2型糖尿病患者主要有三方面的缺陷胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生。临床常用的口服抗高血糖药包括PPAR-γ激动剂、促进胰岛素分泌药物磺酰脲类，列奈类以及双胍类等。以上药物仅在一定范围内有效，不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限或有不同程度的不良反应，如葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒、水肿、心血管异常反应等。近期受关注的是胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)类似物和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂。GLP-I呈葡萄糖依赖性地刺激胰岛素的生物合成及分泌，抑制胰高血糖素的释放，延缓胃排空并有β细胞保护作用，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是， DPP-4在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-I肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸，导致 GLP-I的失活。所以，抑制DPP-4可增加GLP-I的半衰期并延长其有效作用，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。DPP-4抑制剂具有四个突出的优势1) 口服活性；幻葡萄糖依赖性和竞争性；3)抑制胰高血糖素分泌；4)减少食物摄入，使糖尿病人有饱感。临床前和临床研究结果表明DPP-4抑制剂具有从根本上治愈糖尿病的潜质，具有良好的应用前景，有希望成为新一代的抗糖尿病药物。目前，DPP-4酶抑制剂的研究已引起全世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DDP-4抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的默克公司的磷酸西他列汀 (Sitagliptinphosphate)和诺华公司的维格列汀(Vildagliptin)，百时美施贵宝公司的 Saxagliptin(BMS-477118)，勃林格殷格翰公司的 Linagliptin(ΒΙ1356)等。还有一些DPP-4抑制剂处于III期临床研究阶段或申请注册阶段，如Alogliptin (SYR-322),, Carmegliptin (R-1579)等，此外，还有大量DPP-4抑制剂处于II期或I期临床研究，这些新药的出现为2型糖尿病的治疗提供了新的途径。本发明在研究DPP-4抑制剂中，合成了系列的2-取代-6，7_ 二甲氧基四氢异喹啉衍生物，发现有降血糖活性
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的2-取代_6，7- 二甲氧基四氢异喹啉衍生物。本发明的另一个目的是提供一种制备该化合物的方法；本发明进一步的目的是提供一种治疗糖尿病的药物组合物。本发明的另一个目的是提供上述化合物和化合物在制备治疗糖尿病药物方面的用途。本发明2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物以下述通式(I)表示
权利要求
1.下述通式(I)化合物
2.按照权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的芳胺。
3.按照权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表取代或未取代的脂肪胺。
4.权利要求1化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
5.权利要求1化合物的制备方法，该方法包括以下步骤
6.用于治疗糖尿病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求1至3中任意一项的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种2-取代-6，7-二甲氧基四氢异喹啉衍生物，其制备方法，药物组合物及其用途，涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物有较好的降血糖作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐
文档编号C07D217/06GK102358731SQ20111024968
公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月27日 优先权日2011年8月27日
发明者刘庆森, 周金培, 张惠斌 申请人:中山博闻医药科技有限公司