专利名称：反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物及其制备方法。
背景技术：
四氢吡咯-(3，4)并环类化合物I a是美国Arena制药公司开发的一种用来治疗认知障碍，癫痫，大脑外伤，抑郁，肥胖，帕金森综合症，头晕，失眠等与H3受体紊乱相关疾病的先导化合物。其中，某些化合物作为一类新药的研究已经进入临床研究阶段。(W02007/061741 A2)
权利要求
1.一种反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是结构通式见下式
2.根据权利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是所述的酰胺为苯甲酰胺，所述的磺酰胺为甲磺酰胺，所述的脲为甲基脲，所述的烷基或芳香基选自Cl C4直链或含有取代基侧链的烷基、取代芳基中的一种。
3.根据权利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是当n=l同时G为N原子时，为式B所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物
4.根据权利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是当n=l同时G为CH2时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物
5.根据权利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是当n=2同时G为N原子时，为式C所示的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物
6.根据权利要求I所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物，其特征是所述的反式_3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物为 I-a:反式-5-节基-6a-氟六氢批咯[3，4_C]批咯_1 (2氢)-酮； Ι-b:反式-6a-氟六氢吡咯[3，4-C]吡咯_1 (2氢)-酮； 1-c:反式-2-苄基-6a-氟-5-异丙基六氢吡咯[3，4-C]吡咯_1 (2氢)-酮； 1-d:反式-3a-氟-5-甲基-4-氧六氢吡咯[3，4-C]吡咯-2-碳酰苯胺； Ι-e:反式-2-节基-3a-氟六氢环戍烧[c]卩比咯_4 (5H)-酮；1-f反式-叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[C]吡咯-2(1氢)-碳酸酯； 1-g反式-2-苄基-3a-氟-八氢吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； Ι-h:反式-3a-氟-八氢吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； 1-i :反式-2-乙酰基-3a-氟-5-吡啶-3-亚甲基-八氢吡咯[3，4-C]吡啶-4-酮； Ι-j 反式_3a-氟-5-甲基-2-( 2-吡啶-3-乙酰基)-八氢吡咯[3，4-C]吡啶_4_酮； Ι-k 反式-3a-氟-5-异丙基-4-氧-八氢吡咯[3，4-C]吡啶-2-碳酰甲胺。
7.一种制备权利要求3所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N- (2-氧乙基)氨基甲酸酯3为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得(E)-乙基-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-氟-丁 -2-烯甲酸酯4，化合物4与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-I-苄基-4-((叔丁氧羰基胺基)甲基)-3-氟吡咯-3-甲酸酯6，化合物5在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到反式5-苄基-6a-氟六氢吡咯[3，4-C]吡咯-I (2氢)-酮la，化合物Ia与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成反式-叔丁基_3a-氟-4-氧六氢吡咯[3，4-C]吡咯_2 (I氢)-甲酸酯7，化合物7可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物lb-d,反应式如下
8.一种制备权利要求4所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和3 —甲氧羰基丙醛8，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得(E) -I-乙基-6-甲基-3-氟-己-2-烯二酯9，化合物9与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺5在催化量三氟乙酸作用下生成乙基-I苄基-3a-氟-4- (3-甲氧-3-氧丙基)吡咯-3-甲酸酯10，化合物10先与钠氢作用，然后再与氯化锂、二甲亚砜作用，生成2-苄基-3a_氟六氢环戊烷[c]吡咯-4(5H)_酮le，化合物Ie与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基-3a-氟-4-氧六氢环戊烷[c]吡咯-2 (I氢)_碳酸酯If，反应式如下
9.一种制备权利要求5所述的反式-3a-氟吡咯烷[3，4-C]并环化合物的方法，其特征是制备步骤如下以2-氟代膦-2-酰乙酸三乙脂2和叔丁基-N- (3-氧丙基)氨基甲酸酯11为原料，在正丁基锂作用下于零下78摄氏度反应得(E)-乙基-5-(叔丁氧羰基胺基)-2_氟-戊-2-烯甲酸酯12，化合物12与N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺5在催化量二氟乙酸作用下生成乙基-I节基-4-(2-(叔丁氧羰基胺基)乙基)-3_氟卩比咯-3-甲酸酯13，化合物13在三氟乙酸条件下脱除保护基并进行氨酯交换得到2-苄基-3a-氟六氢-I氢-吡咯[3，4-C]吡啶-4 (2氢)-酮lg，化合物Ig与二碳酸二叔丁酯在钯碳氢气条件下生成叔丁基_3a-氟-4-氧六氢-I氢-吡咯[3，4-C]吡啶_2 (3氢)-甲酸酯14，化合物14可进行R2基团的烷基化反应，然后脱除N-叔丁氧羰基保护再进行各类R1基团的变化得化合物lh-Κ,反应式如下
全文摘要
本发明涉及一种反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法，主要解决反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式，其中n=1、2,G为CH2或N原子，R1、R2为氢、酰胺、磺酰胺、脲、烷基或芳香基,优选的酰胺为苯甲酰胺，优选的磺酰胺为甲磺酰胺，优选的脲为甲基脲，优选的烷基或芳香基选自C1～C4直链或含有取代基侧链的烷基、取代芳基中的一种。
文档编号C07D471/04GK102952139SQ20111025215
公开日2013年3月6日 申请日期2011年8月30日 优先权日2011年8月30日
发明者石卫华, 柏祝, 陈先印, 张歆宁, 肖贻崧, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司