专利名称：7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法
技术领域：
本发明属于药物中间体合成技术领域。
背景技术：
7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮是合成目前市场上普遍使用的抗家禽球虫病的有效药物速丹(Stenorol)及相关化合物的重要中间体。速丹的主要成分为常山酮氢溴酸盐。最早是由美国的Cyanamid公司从我国的中药常山中提取出来的，之后该公司又完成了常山酮的人工合成研究。该药物主要是用于预防和治疗家畜、家禽球虫病，常山酮的优点是使用剂量小、临床效果好且不产生抗药性或者抗药性小。根据最新研究表明，该类化合物还可以抑制胶原过度产生和细胞活性的生产，同时，常山酮还可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以I型胶原合成过多为特征的疾病，对伤口愈合和瘢痕形成也有抑制作用。7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮目前的合成路线主要有以下几种。UEmanuelM等人用6_溴靛红为原料，通过3步反应得到7_溴_6_氯_4(3H)_喹诺酮，但是原料6-溴靛红国内还未实现工业化，制备该原料的步骤繁琐，目前只有进口或实验室小规模生产，所以价格较高。2、毛中兴、茅关兴、金军挺、黄文彬公开了一种合成方法，其合成中的第二步使用的是单一的溶剂水，而原料并不溶于水中，所以反应产率低，甚至是不进行；第四步反应产率也较低，才67%。3、张越、牛玉环、董博芳、王银华、邸晓涛、杜会茹，2006，23 (8) =822-824.中公开了一种合成方法，该合成方法中步骤繁琐，第二步反应中有副反应发生，需要对产物进行分离，且反应产率仅为26. 5%。4、金丽琼、梁剑平、王学红、华兰英，2009，洸(11):1137-1140.中公开了一种合成
方法，其合成路线复杂，反应时间长；第四步反应会产生6-溴靛红和4-溴靛红的混合物，需要对产物进行分离提纯。费用高，不适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种原料便宜，生产成本低，工艺简单，操作方便，转化率和纯度高的7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮的合成方法。本发明所述的合成方法包括以下步骤。1、在0 5°C搅拌下，以间氯甲苯为原料，溴代正丁烷作溶剂，无水三氯化铁作催化剂形成悬浮液，滴加液溴，3-6小时滴完，继续反应1-4小时；然后分别用水和饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层进行蒸馏，得固体粗品，再用石油醚重结晶得到纯的2，4- 二溴-5-氯甲苯。优选反应温度为0°C，液溴滴加的时间为5-6小时。2、将水与吡啶、叔丁醇、二氧六环、冰乙酸、乙腈或丙烯腈等溶剂按2:1的体积比混合，把2，4- 二溴-5-氯甲苯和高锰酸钾溶于混合溶液中，加热回流4-8小时，继续加入高锰酸钾，反复3-6次，并用薄层色谱跟踪直至反应结束。趁热过滤并用开水洗，以除去二氧化锰。滤液用盐酸酸化至pH=l-3，冷却，过滤，即得到2，4- 二溴-5-氯苯甲酸。3、在室温及氮气保护下，将2，4- 二溴-5-氯苯甲酸溶解到按1:1-3:1的体积比配制的浓氨水和乙酸乙酯混合液中，然后滴加到氧化亚铜和浓氨水的悬浮液中，0. 5-2小时滴完，然后在25-40°C下继续反应3-7小时，随后加入EDTA (乙二胺四乙酸)并用盐酸调节 pH=2 4，然后把乙酸乙酯蒸出，冷却，抽滤，即得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸。优选反应温度为30°C，盐酸调节pH=3. 1-3. 5。4、将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和甲酰胺按摩尔比1 1-1 2混合，然后溶解到 DMF (N，N-二甲基甲酰胺)中，加热回流18-30小时，然后冷却，得到沉淀，过滤，用无水乙醇洗涤，再用乙二醇单甲醚重结晶，即得到7-溴-6-氯-4(3H)_喹诺酮。优选回流时间为M小时。与现有技术相比，本发明的有益效果是。本发明使用的原料便宜，反应步骤也大大简化，工艺条件切实可行，避开使用 6-溴靛红，为大规模工业化生产提供了可能性。第一步反应原料除水是关键，除水的程度直接关系到反应能否进行；第二步氧化反应使用了混合溶剂，使用高锰酸钾作氧化剂，这就既解决了原料与高锰酸钾不互溶的问题又避开了使用价格昂贵的醋酸锂和醋酸钴作催化剂。并且将高锰酸钾分批次的加入，这样反应物与氧化剂间能够更充分的接触，使产率从报道的70%提高到87% ；第三步反应用氮气作保护，防止氨基被氧化。
具体实施例方式本发明将通过以下实施例作进一步说明。实施例1 2，4-二溴-5-氯甲苯的制备。在0°C搅拌下，在500ml的三口瓶中加入25. 3g间氯甲苯、2g无水三氯化铁和70ml 溴代正丁烷形成悬浮液，然后滴加64g溴，约4小时滴完，在冰浴条件下继续反应1小时，然后用200ml水分两次洗涤，有机层再用IOOml饱和碳酸氢钠溶液洗两次；然后将有机层进行蒸馏，得到固体粗品，再用70°C石油醚进行重结晶得到白色晶体41. Mg，得率为73%。所得2，4- 二溴-5-氯甲苯的技术指标如下 白色晶体，熔点92 95°C ；
1H NMR(CDCl3) δ :2. 331 (3Η) ；7. 261 (IH) ；7. 770 (IH)； ESI-MS m/z (%) 126·5([Μ+ΗΓ, 100)。实施例2 2，4-二溴-5-氯苯甲酸的制备。称取28. 45g2, 4_ 二溴_5_氯甲苯和20g高锰酸钾放入带有回流装置和搅拌器的三颈瓶中，再加入IlOml吡啶和220ml水，开动搅拌，加热回流6小时，然后，再加高锰酸钾 25g，反复4次，继续回流，并用薄层色谱跟踪，直至反应结束。趁热过滤并用开水洗，以除去二氧化锰，滤液用盐酸酸化至pH=l，冷却，过滤，烘干即得纯净的2，4-二溴-5-氯苯甲酸，称得27. 36g，收率为87%。所得2，4- 二溴-5-氯苯甲酸的技术指标为 白色固体，熔点173 176°C ；1H NMR(CDCl3), δ 7. 993 (IH), 8. 074 (IH)； ESI-MS m/z (%) 314. 5 ([M-H]100)。实施例3 2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的制备
在室温及氮气保护的情况下，称取0. 75g氧化亚铜和50ml浓氨水置于带搅拌器的三颈瓶中，再滴加16g2，4-二溴-5-氯苯甲酸、40ml浓氨水和12ml乙酸乙酯形成的混合溶液，期间反应温度维持在35°C，40分钟滴完，然后在30°C下继续搅拌5小时，随后加入0. SlgEDTA 并用盐酸调节pH=3. 1 3. 5，搅拌，抽滤，除去不溶物，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，然后蒸出乙酸乙酯，得棕黄色固体11.72g，收率为92%。所得2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的技术指标为 棕黄色固体，熔点250 252°C ；
1H NMR(DMSO), δ 7. 186 (IH)，7. 760 (IH)； ESI-MS m/z (%) 250. 5 ([M-H]100)。实施例4 7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮的制备。取12g2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和7ml甲酰胺溶于8mlDMF中，加热回流M小时，薄层色谱跟踪反应结束后，冷却析出沉淀，过滤，用少量无水乙醇洗涤，再用乙二醇单甲醚重结晶，得棕黄色晶体10. 5g，收率为84. 5%。所得7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮的技术指标如下 棕黄色晶体，熔点258 261 °C ；
1H-NMR (DMS0), δ :12. 538 (IH)，8. 199 (1H)，8. 164 (1H)，8. 108 (IH)； ESI-MSffl/z (%) 259. 5 ([M+H] +，20)。
权利要求
1.一种7-溴-6-氯-4 (3H)_喹诺酮的合成方法，其特征是按如下步骤(1)在0 5°C搅拌下，以间氯甲苯为原料，溴代正丁烷作溶剂，无水三氯化铁作催化剂形成悬浮液，滴加液溴，3-6小时滴完，继续反应1-4小时；然后分别用水和饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层进行蒸馏，得固体粗品，再用石油醚重结晶得到2，4- 二溴-5-氯甲苯；(2)将水与吡啶、叔丁醇、二氧六环、冰乙酸、乙腈或丙烯腈溶剂按2:1的体积比混合， 把2，4- 二溴-5-氯甲苯和高锰酸钾溶于混合溶液中，加热回流4-8小时，继续加入高锰酸钾，反复3-6次，并用薄层色谱跟踪直至反应结束；趁热过滤并用开水洗，以除去二氧化锰； 滤液用盐酸酸化至pH=l-3，冷却，过滤，即得到2，4- 二溴-5-氯苯甲酸；(3)在室温及氮气保护下，将2，4-二溴-5-氯苯甲酸溶解到按1:1-3:1的体积比配制的浓氨水和乙酸乙酯混合液中，然后滴加到氧化亚铜和浓氨水的悬浮液中，0. 5-2小时滴完，然后在25-40°C下继续反应3-7小时，随后加入乙二胺四乙酸并用盐酸调节pH=2 4， 然后把乙酸乙酯蒸出，冷却，抽滤，即得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸；(4)将2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸和甲酰胺按摩尔比1:1-1:2混合，然后溶解到 N, N-二甲基甲酰胺中，加热回流18-30小时，然后冷却，得到沉淀，过滤，用无水乙醇洗涤， 再用乙二醇单甲醚重结晶，即得到7-溴-6-氯-4 (3H)-喹诺酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(1)所述的反应温度为0°C，液溴滴加的时间为5-6小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(3)所述的反应温度为30°C，盐酸调节 pH=3. 1-3. 5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤(4)所述的回流时间为M小时。
全文摘要
一种7-溴-6-氯-4(3H)-喹诺酮的合成方法，(1)在间氯甲苯、溴代正丁烷、无水三氯化铁悬浮液中，滴加液溴，然后分别用水和饱和碳酸氢钠溶液洗，蒸馏，重结晶；(2)将水与吡啶、叔丁醇等混合，把(1)产物和高锰酸钾溶于混合溶液中，加热回流，续加高锰酸钾，过滤、开水洗，调pH值，冷却，过滤；(3)室温及氮气保护下，将(2)产物溶解到浓氨水和乙酸乙酯混合液中，滴加到氧化亚铜和浓氨水的悬浮液中，随后加入EDTA，调pH值，蒸出乙酸乙酯，冷却，抽滤；(4)将(3)的产物和甲酰胺混合，溶解到DMF中，加热回流，冷却，沉淀，过滤，用无水乙醇洗涤，乙二醇单甲醚重结晶。本发明原料便宜，步骤简化，工艺可行，避开使用6-溴靛红，可工业化生产。
文档编号C07D215/233GK102351790SQ20111027355
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月15日 优先权日2011年9月15日
发明者余勃, 唐楚颖, 王严非, 陆豫 申请人:南昌大学