[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-n,n-二(2'-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法

专利名称：[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-n,n-二(2'-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法
专利说明组蛋白去乙酰化酶晶体的主要结构特点包括酶的活性部位呈口袋形状，且活性中心锌离子在约11 A深的“ 口袋”底部，“口袋”的最窄处仅7.5 A (Finnin，M. S.； Donigian, J. R. ；Cohen, A. ；et al. Nature 1999,401,188·)。根据上述结构特点，对市场现有的抗癌药物苯达莫司汀(通用名为bendamustine,化学式为C15H19C12N3O2,)进行结构修饰，延长其末端的羧基链并改造成异羟肟酸结构，使其既保留苯达莫司汀的药效团，具有 DNA烷基化作用，又恰好能抑制组蛋白去乙酰化酶的活性(Chen，Y. ；Chen, Y. W. O. Patent 2010/085377,2010.)。实验结果显示，结构修饰所得化合物为[1-甲基_2_ (8'-辛异羟月亏酸基)-5_N，N-二 (2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑(即NL-101，以下均简称NL-101，见式 I)与已上市组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat (见式III)具有相媲美的组蛋白去乙酉先化酶抑制活性，其对癌细胞的体外抑制效果比苯达莫司汀(见式II)要好几十至上百倍。
对苯达莫司汀(II)的结构修饰如下所示
权利要求
1.一种如式I所示的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤
2.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述原料2，4- 二硝基苯胺类化合物为N-甲基-2,4- 二硝基苯胺或2,4- 二硝基苯胺。
3.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)中原料2，4_ 二硝基苯胺类化合物为2，4_ 二硝基苯胺，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60 150°C，得到如式VI的中间体8-(2，4-二硝基苯基)氨基_8_氧代辛酸酯；加入甲基化试剂继续反应，得到所述步骤(I)中产物8-(2，4_ 二硝基苯基)甲氨基-8-氧代辛酸酯，反应式如下
4.根据权利要求3所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙 基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，通式结构中X为
5.根据权利要求1或3所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)即原料2，4-二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯混合反应得到产物V的反应中，所述反应温度为100 150°C，有机溶剂为乙腈或二甲苯，甲基化试剂为硫酸二甲酯，反应中加入的碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)滤除催化剂后，在酸性环境下中间体VII被脱氢环合得到所述步骤(2)的产物[1-甲基-2-(8'-辛酸酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的相应盐形式。
7.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)即产物V经加氢还原并环合后得到中间体VII的反应中，所述反应压力为2. 5 7个标准大气压，催化剂为钯含量5 10%的钯碳，有机溶剂为甲醇，反应中加入的酸为浓盐酸。
8.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)即环合产物VIII与氯乙酸反应、加还原剂还原后得到产物X的反应中，所述反应温度为40 90°C，有机溶剂为四氢呋喃，还原剂为硼烷-四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中还原产物X，经水解反应得到中间体XI，中间体XI与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺在有机溶剂中加成反应得到中间体XII，中间体XII在酸性环境下反应得到所述步骤(4)中目标化合物I或其盐，反应路线如下
10.根据权利要求9所述的[1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1Η-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述还原产物X经水解反应得到中间体XI，水解反应包括加酸水解或加碱水解，其中加酸时水解试剂为浓盐酸，水解温度为80 100°C，加碱时水解试剂为氢氧化锂，水解温度为O 15°C。
11.一类具有如下结构的化合物
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述化合物V 化合物X的通式结构中，R1均为甲基。
全文摘要
本发明公开了一种[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL-101即[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明还公开了合成NL-101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明合成路线所制得的NL-101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。
文档编号C07C231/02GK102993102SQ201110275348
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日
发明者葛求富, 张世杰, 吴春霞, 沈锡明, 王树龙, 郭殿武 申请人:杭州民生药业有限公司