专利名称：一种制备d-2-取代丙酰-l-谷氨酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体的说是涉及一种制备D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法。
背景技术：
N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺属于氨基酸的衍生物，在维持肠道机能、促进免疫功能、维持体内碱平衡及提高机体对应激的适应等方面都发挥着极其重要的作用，是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺(GLN)的理想替代品。目前N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰已成为国内外比较热门的氨基酸二肽产品，其原料药的需求相当巨大，接近1000吨/年。D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺是制备N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的关键中间体，其结构式如下
权利要求
1.一种制备D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法，其特征在于，将L-谷氨酰胺加入到水与非质子性有机溶剂的混合液中，加入氢氧化钠溶液，待L-谷氨酰胺完全溶解后，加入相转移催化剂与无机盐，缓慢滴加式I所示化合物与非质子性有机溶剂的混合溶液，同时滴加氢氧化钠溶液，使反应液的pH值控制在8. O 11. O,于-10 10°C反应I 4小时；反应完毕后，静置分层，取水层，滴加浓盐酸调PH值至O. 5 2. 5，结晶，即得；
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述相转移催化剂为季铵盐、冠醚或磷化合物。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺与所述相转移催化剂的质量比为I O. 01 O.1。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述无机盐为阳离子为Li+、K+、Na+，阴离子为Cl—、I的以任意组合形式结合而成的盐。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺与所述无机盐的质量比为 I O. 4 O. 7。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述L-谷氨酰胺与式I所示化合物的摩尔比为1:1 1. 5。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述非质子性有机溶剂为小分子脂肪族烃、 芳香烃、卤代烃或酯。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述水与非质子性有机溶剂的混合液中 L-谷氨酰胺与水的质量比为1: O. 4 3。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，按mL/g计算，所述水与非质子性有机溶剂的混合液中，非质子性有机溶剂的用量为L-谷氨酰胺的O. 5 4倍。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，按mL/g计算，所述式I所示化合物与非质子性有机溶剂的混合溶液中，非质子性有机溶剂的用量为式I所示化合物的O. 2 2倍。
全文摘要
本发明涉及药物化学技术领域，公开了一种制备D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法。本发明所述制备D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺的方法在制备D-2-取代丙酰-L-谷氨酰胺过程中加入相转移催化剂和无机盐，大幅度提高有机相中L-谷氨酰胺与OH-的相对比值，同时使有机相中OH-浓度降低，最终提高有机相中L-谷氨酰胺与OH-的相对比值，促使反应进行得更充分、完全，也极大的减少了式I所示化合物水解等副反应的发生，提高反应的转化率。而且本发明所述制备方法无需延长后续反应时间，较现有技术有较可观的时效性，同时增强了反应的可控性，极大限度的降低了生产成本，使其更有利于大规模工业生产。
文档编号C07C231/02GK103012191SQ201110288529
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者周和平, 黄文峰, 李胜伟, 覃培福 申请人:重庆莱美药业股份有限公司