专利名称：一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于多西他赛中间体的制备领域，尤其涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法。
背景技术：
多西他赛(Docetaxel)(式I)是由红豆杉中分离得到的前体10-去乙酰基浆果赤霉素(10-deacetylbaccatin III，简称 10-DBAI11)(式 II)在 C13 位引入侧链(式 III)得
到，为半合成紫杉类抗肿瘤药。
权利要求
1. 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，该方法主要包括以下步骤 (1)将苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸加入到2-羟基苯乙酮和有机溶剂的混合溶液中，搅拌反应，生成化合物1，其结构如式(1)所示；
2.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯甲醛、对甲氧基苯胺、D-脯氨酸的摩尔比为1 1.0 3.0 0.2 0.6， 2-羟基苯乙酮和有机溶剂的体积比为1 2 10，所用有机溶剂选自DMS0、THF、甲苯中一种或其组合，反应温度20 100°C，反应时间4 Mh。
3.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于， 所述步骤0)中化合物1、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1 2 7 1，化合物1和有机溶剂的摩尔体积比为Imol 300 2000mL，所用有机溶剂选自无水二氯甲烷、无水THF、无水乙醚中的一种或其组合，加入三乙胺和双(三氯甲基)碳酸酯反应温度为-10 -30°C，加入完毕后反应温度20 66°C，反应时间0. 5 汕。
4.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中化合物2、硝酸铈铵的摩尔比为1 2 9，化合物2和有机溶剂的摩尔体积比为Imol 5000 20000mL，所述有机溶剂为乙腈，加入硝酸铈铵水溶液温度为0°C，搅拌 10 30min，加入完毕后反应温度20 50°C，反应时间1 Mh。
5.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤⑷中化合物3、NaH2PO4 · 2H20的摩尔比为1 4 8，化合物3和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1 3 6，化合物3和有机溶剂的摩尔体积比为Imol 500 2500mL，所述有机溶剂为二氯乙烷，反应温度20 80°C，反应时间1 他。
6.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中化合物4、氢氧化钾的摩尔比为1 3，化合物4和有机溶剂的摩尔体积比为 Imol 1000 5000mL，所述有机溶剂为乙醇，反应温度70 90°C，反应时间4 1浊。
7.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中化合物5、有机溶剂和醋酸混合溶液的摩尔体积比为Imol 500 2000mL， 有机溶剂和醋酸的体积比为2 8 1，反应温度20 50°C，反应时间6 Mh，所述有机溶剂选自甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中化合物6、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1 1 3，化合物6和有机溶剂的摩尔体积比为Imol 100 IOOOmL,所用有机溶剂选自乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷中的一种或其组合，反应温度20 50°C，反应时间6 Mh。
全文摘要
本发明涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，该方法以廉价易得的苯甲醛、对甲氧基苯胺和2-羟基苯乙酮为起始原料，以D-脯氨酸为关键步骤的手性催化剂，经过7步反应得到多西他赛侧链。该合成方法具有手性选择性突出、反应条件温和、操作过程简便、产物收率较高等特点，是一条适合工业化的生产反应路线。
文档编号C07C271/22GK102408356SQ201110301198
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者张铁军, 柳广尊, 毛旭, 耿秀欣 申请人:北京东方协和医药生物技术有限公司