专利名称：氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-o-乙酰基腺苷合成方法
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是一种抗癌药物磷酸氟达拉宾中间体2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷的合成方法。
背景技术：
2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷为合成磷酸氟达拉滨的重要中间体。磷酸氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，其作用机制是掺入肿瘤细胞的DNA链或RNA链，阻止链的延伸，抑制DNA、RNA的生物合成；同时它还能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这些细胞凋亡的作用，抑制DNA和RNA聚合酶、DNA的引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸还原酶的活性，显示出良好疗效。该药目前被广泛地运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，取得了显著疗效，并且能够获得完全缓解。磷酸氟达拉滨还用于难治复发急性髓细胞白血病(AML)的治疗，也取得较满意的疗效。目前，在治疗慢性淋巴细胞性白血病的同类药品中，磷酸氟达拉滨的药效是最好的，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的一线药物。德国先灵药业有限公司为最早研发磷酸氟达拉滨的制药公司，并于1991年在美国首先上市，之后拜耳护理医药公司也拥有该产品。目前在30多个国家使用。2007年，美国FDA又批准了 Abraxis生物科学公司生产冻干磷酸氟达拉滨。使得氟达拉滨的需求进一步大增。德国先灵药业有限公司为生产氟达拉滨的最主要国家，生产方法主要是按专利 USP5602246中的方法来制备的。USP5602246专利方法合成中间体2-氟-2' ,3' ,5'-三_0_乙酰基腺苷主要步骤为以鸟苷为原料，经三酰化、2-位氯化、2-位氟代、6-位氟化、胺解5步合成。其工艺存在如下缺陷
在该工艺中，氯代反应中文献选择的氯代试剂为三氯氧磷，为了提高反应收率，需使用 8倍量的三氯氧磷，然后将大过量的三氯氧磷水解掉，三氯氧磷水解过程中产生大量的热， 同时会产生一些粘稠的黑色物质，影响产品的析出。在该工艺中，氟代反应中用的氟化剂为氟化氢吡啶溶液，氟化氢为剧毒气体，制备氟化氢气体然后用吡啶吸收成50 %的氟化氢吡啶溶液的操作不容易计量，氟化氢一旦泄漏，会造成较大危险，因此，操作不容易控制。另外，体系还需严格的除水，增大了生产成本。 先氯代的工艺中极容易生成粘稠的副产物，使产物不易提纯，致使收率很低。先将6-位氯用大过量的KF转化为氟再进行胺解，而KF极容易吸水潮解，使得后处理比较麻烦。文献中是用N，N-二异丙基苯胺为催化剂，于氮氛下回流搅拌反应来实现的，由于 N, N- 二异丙基苯胺需进口，且生产厂家很少，不容易买到，价格昂贵。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，成本低廉，收率高，产品性能稳定的2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷的合成方法。本发明所要解决的技术问题是通过以下的的技术方案来实现的。本发明是一种氟达拉滨中间体2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷的合成方法，其特点是该方法以鸟苷为起始原料，与乙酸酐发生酰化反应生成2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基鸟苷后，经先氟代、再氯代，将三乙酰化鸟苷分子中的2-位氨基和6-位羰基分别变成氟原子和氯原子， 最后经胺解，共4步合成得到目标产物2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷。本发明合成2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷的工艺路线如下。
权利要求
1.一种氟达拉滨中间体2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷的合成方法，其特征在于该方法以鸟苷为起始原料，与乙酸酐发生酰化反应生成2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基鸟苷后，经先氟代、再氯代，将三乙酰化鸟苷分子中的2-位氨基和6-位羰基分别变成氟原子和氯原子，最后经胺解，共4步合成得到目标产物2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于在氟代鸟苷2-位氨基反应时，采用氟硼酸水溶液与亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丙酯或者亚硝酸叔丁酯反应进行。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在氟代鸟苷2-位氨反应结束后， 直接用氯化亚砜将6-位羰基中的氧原子转化为氯原子。1
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于鸟苷6-位氯代反应时，将原料溶于乙腈，加入催化剂N，N- 二甲基苯胺，三乙基苄基氯化铵进行回流反应。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨解反应时，用乙二醇二甲醚将原料溶解，在-10 0C-O °c下通入氨气。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下(1)2',3' ,5'-三-0 -乙酰基鸟苷的合成将87g鸟苷与180 mL乙酸酐，90mL吡啶、245mL DMF混合搅拌；体系温度升至75 °C，搅拌反应，减压浓缩，浓缩后所得到的固体抽滤，用1:1乙酸乙酯和异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得白色固体2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基鸟苷；(2)2',3' ,5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷的合成取100 g2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基鸟苷溶于1000 mL四氢呋喃中，低温盐水浴中搅拌冷却至-16—-10 °C，然后向体系中加入139 mL48%氟硼酸水溶液；并于低温下将41. 7 mL亚硝酸异戊酯溶于10-100 mL 四氢呋喃溶液滴加到体系中；加料完毕后于-10°C搅拌反应40 min，撤掉冰盐水浴并逐渐使体系温度升至40 ！搅拌反应20 min，冷却至室温后将混合液倒至4. ^g碎冰中搅拌， 用乙酸乙酯萃取3 X IOOOmL,萃取液依次用水2 X 1000 mL，5%碳酸氢钠水溶液3 X 1000 mL 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于200 mL甲苯，蒸干，残留物再溶于100 mL甲苯，再浓缩至干，浓缩后得2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷；(3)2‘ ,3 ‘ ,5 ‘-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷的合成将80g 2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷、89. 02g三乙基苄基氯化铵、24.8 mL N，N-二甲基苯胺溶于440 mL乙腈中，加热至回流，并于回流温度下将105. 7 mL三氯氧磷加进体系， 回流搅拌反应10 min后，将反应物减压浓缩，用1600 ml 二氯甲烷将反应物溶解，倒入碎冰中搅拌15 min，分层，用二氯甲烷洗涤水层，合并二氯甲烷层，用水洗，然后用饱和的碳酸氢钠洗至中性，然后加入无水硫酸镁干燥，抽滤，反应物真空浓缩，用600 mL异丙醇重结晶 1-3次得2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷；(4)2-氟-2 ‘ ,3 ‘ ,5 ‘-三-0-乙酰基腺苷的合成将IOOg化合物 2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷溶于1000 mL乙二醇二甲醚，并向混合液中通入氨气，反应结束后浓缩蒸出溶剂，剩余物料中加入2500 mL 二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸馏浓缩，所得固体溶于异丙醇，然后向溶液中加入乙酸乙酯使固体析出，抽滤干燥，得浅黄色固体2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下(1)2',3' ,5'-三-0 -乙酰基鸟苷的合成将87g鸟苷与180 mL乙酸酐，90mL吡啶、245mL DMF混合搅拌；体系温度升至75 °C，搅拌反应，减压浓缩，浓缩后所得到的固体抽滤，用1:1乙酸乙酯和异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得白色固体2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基鸟苷；(2)2'，3'，5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷的合成100g2'，3'，5'-三-0 -乙酰基鸟苷溶于1000 mL二氯甲烷中，低温盐水浴中搅拌冷却至-16到-10 °C，然后向体系中加入139 mL48%氟硼酸水溶液；并于低温下将41. 7 mL亚硝酸异戊酯溶于100 mL 二氯甲烷溶液滴加到体系中；加料完毕后于-10°C搅拌反应40 min，撤掉冰盐水浴并逐渐使体系温度升至40 ！搅拌反应20 min，冷却至室温后将混合液倒至4. ^g碎冰中搅拌，用乙酸乙酯萃取3 X IOOOmL,萃取液依次用水2 X 1000 mL, 5%碳酸氢钠水溶液3 X 1000 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物溶于200 mL甲苯，蒸干，残留物再溶于100 mL甲苯，再浓缩至干，浓缩后得2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷；(3)2‘ ,3 ‘ ,5 ‘-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷的合成将80g 2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基-2-氟鸟苷、89. 02g三乙基苄基氯化铵、24.8 mL N，N-二甲基苯胺溶于440 mL乙腈中，加热至回流，并于回流温度下将105. 7 mL三氯氧磷加进体系， 回流搅拌反应IOmin后，将反应液直接倒入碎冰中，加NaHCO3调pH至中性，有固体析出，抽滤干燥得2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷；(4)2-氟-2 ‘ ,3 ‘ ,5 ‘-三-0-乙酰基腺苷的合成将IOOg化合物 2' ,3' ,5'-三-0 -乙酰基-2-氟-6-氯鸟苷溶于1000 mL乙二醇二甲醚，并向混合液中通入氨气，反应结束后浓缩蒸出溶剂，剩余物料中加入2500 mL 二氯甲烷，抽滤除去不溶物，滤液蒸馏浓缩，所得固体溶于异丙醇，然后向溶液中加入乙酸乙酯使固体析出，抽滤干燥，得浅黄色固体2-氟-2' ,3' ,5'-三-0-乙酰基腺苷。
全文摘要
本发明是一种氟达拉滨中间体2-氟-2′,3′,5′-三-O-乙酰基腺苷的合成方法，其特征在于它以鸟苷为起始原料，经酰化、氟代、氯代、胺解4步合成该中间体。本发明方法较现有技术路线少一步，原辅材料价廉易得，质量稳定可控。同时，本发明具有产品收率高，生产成本低，操作简便，工艺路线短的优点，适于工业化生产。
文档编号C07H1/00GK102485738SQ20111031638
公开日2012年6月6日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者严飞飞, 张久彦, 张辉, 林祥彩, 程青芳 申请人:连云港盛和生物科技有限公司