专利名称：碘克沙醇及其合成中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及碘克沙醇(式II)及其中间体1，3_双(乙酰氨基)-N，N’ -双[3，5-双(氯甲酰基)_2，4，6-三碘代苯基]-2-丙醇乙酸酯(式I)的制备方法。
背景技术：
碘克沙醇(Iodixanol,商品名为Visipaque)是由挪威Nycomed公司开发的一种非离子型、水溶性的X射线造影剂，于1993年上市，并且在大量生产；其化学名为1，3-双(乙酰胺基)-N，N，-双[3，5-双(2，3-二羟丙基氨羰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-羟基丙烷。碘克沙醇是双聚体非离子型含碘造影剂的代表，与传统的离子型造影剂比较，其渗透压低，粘度低，亲水性好，发生副作用的几率大幅度降低，具有非常良好的市场前景。碘克沙醇的生产包括化学原料药的生产(即初级生产)与药物制剂的生产(即二级生产)。由于非离子X-射线造影剂直接注射入人体血管中，且用量规格高，因此对其原料药质量具有很高的要求。然而，对于工业化生产药物化合物，其初级生产的高效性和经济性也同样重要，因此碘克沙醇的化学合成与纯化工艺的先进性非常关键。文献报道有很多关于制备碘克沙醇的方法。它们包括多步骤的化学合成方法，以及色谱和非色谱的纯化方法。碘克沙醇的第一条合成路线(N0161358)如下所示
权利要求
1.碘克沙醇合成中间体(式I)的制备方法，其特征在于包括如下步骤
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A)中，原料(式I)/醋酐的比值为每克化合物加入0. 25 1. 5毫升醋酐；酰化反应温度为20°C 90°C;酰化反应时间为0. 5 24小时。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B)中，极性溶剂选自1-甲氧基-2-丙醇、乙二醇单甲醚、甲醇、丙二醇、水、二甲基乙酰胺或2-甲氧基乙醇；碱性环境的pH范围为pH 10 13 ;调节pH所采用的碱为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物；二聚化试剂选自1，3-二氯-2-丙醇、I，3-二溴-2-丙醇、I，3-二碘-2-丙醇或表氯醇；中间体(式2)与二聚化试剂的的投料摩尔比为1. O 0. 5 0. 7 ;反应温度为0°C 60°C ;反应时间为16 54小时；酸化采用的酸为盐酸、硫酸或其混合物的酸；酸化至pH 0 I。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤C)中，中间体(式3)/乙酰化试剂的比值为每克化合物加入1. 5 5毫升乙酰化试剂；所用乙酰化试剂为醋酐或乙酰氯；所用催化剂为4- 二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、P (MeNCH2CH2) 3N或三丁基膦；酰化反应温度为20°C 90°C ;酰化反应时间为6 18小时。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤D)中，所用酰氯化试剂选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三聚氰氯或三光气；所用有机碱选自酰胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；有机碱的投料量为催化量；有机溶剂选自二氯甲烷、亚硫酰氯、乙二醇二甲醚或四氢呋喃；反应温度为40°C 90°C ;反应时间为3 12小时。
6.一种制备碘克沙醇(式II)的方法，其特征在于，包括如下步骤 A)以5-氨基-2，4，6-三碘代间苯二甲酸(式I)为起始原料，与醋酐在20°C 90°C下反应0.5 24小时，得中间体(式2); B)由步骤A)得到的中间体(式2)溶于极性溶剂，在碱性环境下，与二聚化试剂于(TC 60°C反应16 54小时，反应结束后，酸化，析出中间体(式3); C)由步骤B)得到的中间体(式3)在催化剂催化下，与乙酰化试剂于20°C 90°C反应6 18小时,生成中间体(式4); D)由步骤C)得到的中间体(式4)溶于有机溶剂，经有机碱催化，与酰氯化试剂于40°C 90°C反应3 12小时，生成中间体(式I)。
E)由步骤D)得到的中间体(式I)与氨基甘油于-10°C 10°C发生氨解反应，以碱作为缚酸剂，反应16 32小时，生成中间体(式5);
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤A)中，原料(式I)/醋酐的比值为每克化合物加入0. 25 1. 5毫升醋酐；酰化反应温度为20°C 90°C;酰化反应时间为0. 5 24小时。
8.根据权利要求6的制备方法，其特征在于步骤B)中，极性溶剂选自1-甲氧基-2-丙醇、乙二醇单甲醚、甲醇、丙二醇、水、二甲基乙酰胺或2-甲氧基乙醇；碱性环境的pH范围为pH 10 13 ;调节pH所采用的碱为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物；二聚化试剂选自1，3-二氯-2-丙醇、1，3-二溴-2-丙醇、1，3-二碘-2-丙醇或表氯醇；中间体(式2)与二聚化试剂的的投料摩尔比为1. 0 0. 5 0. 7 ;反应温度为0°C 60°C ;反应时间为16 54小时；酸化采用的酸为盐酸、硫酸或其混合物的酸；酸化至pH 0 1。
9.根据权利要求6的制备方法，其特征在于步骤C)中，中间体(式3)/乙酰化试剂的比值为每克化合物加入1. 5 5毫升乙酰化试剂；所用乙酰化试剂为醋酐或乙酰氯；所用催化剂为4- 二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、P (MeNCH2CH2) 3N或三丁基膦；酰化反应温度为20°C 90°C ;酰化反应时间为6 18小时。
10.根据权利要求6的制备方法，其特征在于步骤D)中，所用酰氯化试剂选自亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、三聚氰氯或三光气；所用有机碱选自酰胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；有机碱的投料量为催化量；有机溶剂选自二氯甲烷、亚硫酰氯、乙二醇二甲醚或四氢呋喃；反应温度为40°C 90°C;反应时间为3 12小时。
11.权利要求6所述的制备方法，其特征在于氨解反应采用的溶剂选自四氢呋喃水溶液、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、乙二醇二甲醚或四氢呋喃，优选四氢呋喃水溶液；缚酸剂选自常规碱性试剂如氢氧化钠、碳酸钠、氨水等；反应时间为16 32小时；反应温度为-10°C 10°C。
12.权利要求6所述的制备方法，其特征在于步骤F)中，酸性条件为pH0 2，用于调节PH的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硼酸或上述酸的混合酸；碱性条件为pH 9 13，用于调节pH的碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物、碳酸钾或氨水；反应时间为0. 5 12小时。
全文摘要
本发明公开了一种碘克沙醇及其合成中间体1，3-双(乙酰氨基)-N，N’-双[3，5-双(氯甲酰基)-2，4，6-三碘代苯基]-2-丙醇乙酸酯的制备方法。该制备方法避免了以5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺的二聚缩合反应作为最终步骤，有效提高了产品中碘克沙醇的含量，得到的碘克沙醇粗品的纯度大于90％，且单杂最高含量低于2％，降低了纯化产品的难度。
文档编号C07C231/12GK103058880SQ20111032214
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者彭岩, 刘飞, 张喜全, 仲兆柏 申请人:连云港润众制药有限公司