专利名称：一种低铁甲氨蝶呤的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其涉及一种低铁甲氨蝶呤的制备方法。
背景技术：
甲氨蝶呤外观为橙黄色结晶性粉末，是常用的广谱抗仲瘤药物，能治疗各种恶性肿瘤，特别是对用小剂量无效的肿瘤应用大剂量时能取得良好的疗效，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎及各类急性白血病有显著疗效。低铁甲氨蝶呤(铁含量要求不大于Ippm)近年来一直为与金属离子有配伍禁忌的国内外制剂行业所期盼的产品，但由于国内外药典在此产品上没有对此指标受控，产品中铁含量的高低完全取决于投入的原料，处理前产品的铁含量一般在IOppm左右，故现有的甲氨蝶呤产品无法满足国内外某些制剂行业的特殊要求。有人曾尝试采用高质量级别的原料、非金属设备及反复提纯的方法来试制，但结果产品质量不仅达不到客户的使用要求，而且还增加了生产成本，因此低铁甲氨蝶呤的研制或生产是有待克服的难题。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产成本低、收率大、产品质量高的低铁甲氨蝶呤的制备方法。本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的 一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，包括步骤
(1)以谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰谷氨酸；
(2)以对氯苯甲酰谷氨酸、一甲胺、氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌；
(3)以对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌、四氨基嘧啶硫酸盐、三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤； 其特点是将所述步骤(3)得到的中间产品甲氨蝶呤钠盐除去铁离子，具体方法是将所
述甲氨蝶呤钠盐与水以1 :(10 30)的固液质量比混合溶解，然后将所得混合溶解液以流量为0. 1 0. 5L/min流入一种以硅胶为载体的无机填料填充的有机玻璃过滤柱，然后将所得碱性滤液泵入非金属中和釜，用硫酸中和，再过滤、水洗、醇洗，得到低铁甲氨蝶呤；
其中所述过滤柱的长度与直径的比例为(13 8) :1，所述硅胶键合有阳离子树脂交换功能的基团。本发明避免了传统方法仅对原料进行控制导致最终产物甲氨蝶呤(MTX)质量差的缺点，也避免了对水溶性较差的MTX进行除铁从而导致收率低的缺点。本发明的化学反应过程为
权利要求
1.一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，包括步骤(1)以谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰谷氨酸；(2)以对氯苯甲酰谷氨酸、一甲胺、氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌；(3)以对甲氨基苯甲酰谷氨酸锌、四氨基嘧啶硫酸盐、三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤； 其特征在于将所述步骤(3)的中间产品甲氨蝶呤钠盐除去铁离子，具体方法是将所述甲氨蝶呤钠盐与水以1 :(10 30)的固液质量比混合溶解，然后将所得混合溶解液以流量为0. 1 0. 5L/min流入一种以硅胶为载体的无机填料填充的有机玻璃过滤柱，然后将所得碱性滤液泵入非金属中和釜，用硫酸中和，再过滤、水洗、醇洗，得到低铁甲氨蝶呤；其中所述过滤柱的长度与直径的比例为(13 8) :1，所述硅胶键合有阳离子树脂交换功能的基团。
2.根据权利要求1所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述基团为磺酸基。
3.根据权利要求1所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述基团为羧酸基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述过滤柱的长度与直径的比例为10 :1。
5.根据权利要求4所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述固液质量比为1:20。
6.根据权利要求5所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述流速为 0. 3L/min。
7.根据权利要求6所述的一种低铁甲氨蝶呤的制备方法，其特征在于所述中和釜为陶瓷中和釜。
全文摘要
本发明一种化合物的制备方法，尤其涉及一种低铁甲氨蝶呤的制备方法。该方法的特点是将中间产品甲氨蝶呤钠盐除去铁离子，具体方法是将所述甲氨蝶呤钠盐与水以1(10～30)的固液比混合溶解，然后将所得混合溶解液以流速为0.1～0.5L/min流入一种以硅胶为载体的无机填料填充的有机玻璃过滤柱，然后将所得滤液泵入非金属中和釜，用硫酸中和，再过滤、水洗、醇洗，得到低铁甲氨蝶呤；其中所述过滤柱的长度与直径的比例为(13～8)1，所述硅胶键合有阳离子树脂交换功能的基团。本发明的方法生产成本低、收率大、产品质量高。
文档编号C07D475/08GK102399224SQ20111032286
公开日2012年4月4日 申请日期2011年10月21日 优先权日2011年10月21日
发明者刘光海, 潘继成 申请人:湖州展望药业有限公司