专利名称：一种手性α-氨基酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机中间体的合成领域，涉及一种手性α-氨基酸衍生物的制备方法。
背景技术：
非天然手性α -氨基酸不仅是一类重要的有机合成中的手性前体，同时作为多肽和蛋白质的结构单元，具有多种生物活性，而且在生命的起源与进化过程中发挥着重要的作用。目前，世界各国对含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物的研究十分广泛，这些药物多用于镇痛、抗菌、消炎、提高免疫力、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面，很多药物己经进入临床研究阶段。更重要的是氨基酸的构型对其所组成的多肽或蛋白质的生物活性具有至关重要的影响，因而如何高效地合成光学纯的α-非天然氨基酸，对于新药研发而言一直是一项极其关键且需迫切解决的重要课题。尽管已有诸多方法用于手性氨基酸的不对称合成，但是各种方法均各有局限。最为经典的Wrecker反应及其他设计氰基转换的各种方法，是目前较为常用的方法之一，此类方法中需要用到各类氰基供体，这些氰基供体虽然廉价但毒性极大，且操作不当即会引其剧毒的极易挥发性的氢氰酸泄漏，其应用受到了极大限制。另外最为常用的方法是用各类手性模板通过手性诱导构建手性氨基酸的手性碳，但此类方法均涉及模板的合成、模板-前体的合成以及去除模板等繁琐步骤，为避免所构建的手性中心消旋须严格苛刻的操作流程，制备成本高且耗时耗力，有的还需要化学计量的重金属离子作为模板的必要成分， 其分离纯化存在极大的弊端，所造成的重金属离子残留及废液废料污染等问题大大限制了类方法的应用。手性亚磺酰基是一类优秀的手性诱导基团和氨基的保护基。此类试剂已成功工业化生产且成本较低，作为氨基的保护基能够在酸性条件下方便的脱除，并可对其进行有效的回收再利用。因而以其制备所得手性亚磺酰酯亚胺是用于制备手性氨基酸的理想试剂。 制备所得到的手性氨基酸酯的酯基和N-亚磺酰基可在不通条件下选择性地脱除，因而可以方便的制备羧基或氨基裸露手性氨基酸衍生物，从而更为方便的应用于多肽合成中。但是由于手性亚磺酰酯亚胺中同时存在亚磺酰亚胺基团和酯基团，必须选用恰当的试剂才可选择性的使其对亚磺酰亚胺基团加成而避免对酯基团加成，从而达到制备手性氨基酸及其衍生物的目的。现有的以亚磺酰酯亚胺为原料的氨基酸制备方法中存在各类弊端，从而严重制约了这些方法的应用。Franklin A. Davis 等人O； Org. Chem. 1999，64, 3396-3397)公开了一种烧基(或芳基)氯化镁格式试剂对手性亚磺酰酯亚胺加成制备手性α-氨基酸及其衍生物的方法。该方法中需要用大大过量(两倍量)的烷基或芳基氯化镁格式试剂才可得到较理想的结果，更重要的是(1)不具有普遍的适用性，即为获得不同的手性α-氨基酸及其衍生物，在使用不同的烷基(或芳基)氯化镁格式试剂时，必须添加等化学剂量的BF3 ·0Ε 2或等化学计量的二烷基(或芳基)锌作为必要的辅助试剂，但是两种辅助试剂的选择毫无规律，极大地制约了该方法的应用；(2) BF3 · OEt2具有极强的腐蚀性和挥发性，必须在苛刻的条件下谨慎使用和处理，且价格昂贵，这大大限制了该方法的广泛使用；(3) 二烷基(或芳基)锌的制备较为繁琐，且该类试剂对氧气和水极为敏感，甚至少量空气或潮气即可引起着火或爆炸，将其作为必要的辅助试剂也使得该方法的应用受到了极大地限制。上述弊端使得该方法不能成为手性α-氨基酸及其衍生物的普遍通用的一般性制备方法。Ronald Grigg 等人(TfeiraAeiZro/ 2006，62，12159 - 12171)公开了一种 Pd/ln/ Cu多金属联合催化的烯丙基金属试剂对手性亚磺酰酯亚胺加成制备烯丙基手性α -氨基酸及其衍生物的方法。虽然产率和立体选择性相对较好，但是该方法的应用方面具有如下弊端(1)仅适用于烯丙基手性α-氨基酸及其衍生物的制备，而无法用于制备其他手性 α -氨基酸及其衍生物，因此其应用受到极大限制；(2)必要催化剂之一为贵金属钯，价格昂贵，成本较高；(3)依赖于价格昂贵且制备繁琐的碘代化合物为原料，使该方法的工业化应用受到很大限制；(4)另一原料为丙二烯气体，且制备过程需要长时间(24小时)加热才能进行，因而该方法必须在苛刻的操作下才可完成，对其应用造成了很大的限制。Jonathan A. Ellman 等人O； Am. Chem. Soc. 2006，128，6304-6305)公开了一种Imodium (I)催化芳基硼酸对手性亚磺酰酯亚胺加成获得芳基氨基酸衍生物的方法， 此后XiYan Lu等人(你尽 Lett. 2007，9，3077-3080 -,Adv. Synth. Catal. 2008，350， M9-253)又公开了一种I^lladium (II)催化芳基硼酸对手性亚磺酰酯亚胺加成获得芳基氨基酸衍生物的方法。这两种方法仅限于制备手性芳基氨基酸衍生物的合成，不具有普遍适用性。加成反应需要长时间加热进行才可取代理想结果，且需要用到价格昂贵的Mi和Pd 催化剂，而且需要用到繁琐制备的芳基硼酸试剂，这些弊端亦大大限制了此类方法的工业化应用。Bang-Guo Wei 等人(TfeiraAei/ro/ Zeit 2008，49，6195-6197)公开了一种由 Ni (aCaC)2催化烷基商化锌试剂对手性亚磺酰酯亚胺加成获得氨基酸衍生物的方法。但是该方法有诸多弊端无法用于手性α-氨基酸及其衍生物的制备(1)仅限于获得消旋的叔丁基α-氨基酸衍生物；(2)涉及手性亚磺酰基的取代基迁移，从而导致手性亚磺酰基无法通过手性诱导获得手性α -氨基酸衍生物，而是得到消旋的产物。OddR. Gautun 等人(及/r. J. Org. Chem. 2008，4871 - 4876)公开了一种用化学剂量TMSOTf促进的手性亚磺酰酯亚胺的不对称Friedel-Crafts反应获得氨基酸衍生物的方法。但是该方法也具有严重缺点导致无法作为手性α-氨基酸及其衍生物的一般制备方法(1)适用范围极其有限，仅用于制备吡咯、噻吩、吲哚或对甲氧基苯基等此类极其富电子的芳基取代的手性α-氨基酸及其衍生物，而无法用于弱电子供体芳基取代的或脂肪基取代的手性α -氨基酸及其衍生物的制备；(2)需要化学计量的TMSOTf作为必要的反应促进剂，但是该试剂价格昂贵，使得该方法成本极高；(3)非对映选择性低且反应时间长， 无法高效高立体选择性的获得手性α -氨基酸及其衍生物；(4) Franklin A. Davis等人报道表明单纯的将SiCl2和烷基(或芳基)氯化镁格式试剂联合使用不能用于该方法的使用
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种用卤代物金属试剂对手性亚磺酰酯亚胺一步加成反应制备手性α-氨基酸衍生物的方法。本发明制备手性α -氨基酸衍生物的方法，是先将手性亚磺酰酯亚胺化合物加入到有机溶剂中，再在_78°C 40°C下加入卤代物金属试剂，反应0. 2 2小时；反应结束后，加入氯化铵溶液淬灭；水相用有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱色谱用石油醚和乙酸乙酯(体积比为2:广1:1)纯化，得到手性α-氨基酸衍生物。所述手性亚磺酰酯亚胺化合物的结构式如下
权利要求
1.一种手性α-氨基酸衍生物的方法，是先将手性亚磺酰酯亚胺化合物加入到有机溶剂中，再在_78°C 40°C下加入卤代物金属试剂，反应0. Π小时；反应结束后，加入氯化铵溶液淬灭；水相用有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱色谱用石油醚和乙酸乙酯纯化，得到手性α-氨基酸衍生物。
2.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亚磺酰酯亚胺化合物的结构式如下
3.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述卤代物金属试剂的结构式如下
4.如权利要求2或3所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述取代的苯基或取代的苄基的结构式如下其中R4, R5, R6> R7、&为彼此独立的为氢原子，卤素，氰基，硝基，(CfC6)_烷基，至少一个卤原子取代的(C1 C6)_烷基，(C1 C6)_烷氧基，至少一个卤原子取代的(C1 C6)_烷氧基，(C2 C6)-链烯基，(C2 C6)-链炔基，(C3 C8)-环烷基，(C1 C6)-烷氧基羰氧基， (C1 C6)_烷基羰氧基，(C1 C4)_烷硫基，(C1 C4)_烷基亚硫酰基，(C1 C4)-烷基磺酰基， (CrC6)-烷氧基-(CrC6)-烷基，氨基，单(CrC6)-烷基氨基，二 -N, N- (CfC6)-烷基氨基；η为0或1。
5.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述手性亚磺酰酯亚胺化合物与卤代物金属试剂的摩尔比例为1 0.5 1 :3。
6.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述卤代物金属试剂的浓度为0. Γο. 2mmol/mL。
7.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述有机溶剂为苯、 甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚。
8.如权利要求1所述手性α-氨基酸衍生物的方法，其特征在于所述硅胶柱色谱纯化中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:广1:1。
全文摘要
本发明公开了一种手性α-氨基酸衍生物的制备方法，属于有机中间体合成领域。本发明利用手性亚磺酰酯亚胺化合物与卤代物金属试剂为原料，通过一步加成反应即可得到各类不同取代的手性α-氨基酸衍生物，其工艺简单，非对映选择性高，反应条件温和，合成速度快，产率高，成本低；所用原料廉价易得，对光、热的化学性质稳定，能够避免贵重金属及剧毒品的使用、产生，具有显著的操作安全性；具有普遍适用性，可用于各类不同取代的手性α-氨基酸及其衍生物的制备，对于有机中间体合成、非天然手性α-氨基酸的合成以及多肽药物研发具有极其重要的应用价值。
文档编号C07D317/30GK102408287SQ20111032702
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者伏旭, 林利, 王锐 申请人:兰州大学