专利名称：一种甲钴胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及化工制药领域，具体的说，是一种制备甲钴胺的方法。
背景技术：
甲钴胺是维生素B12系列产品之一，化学名为钴-α -[ α -5，6_ 二甲基苯并咪唑基]-钴-β -甲基钴胺酰胺，是一个八面体形钴胺络合物。分子式为=C63H91CoN13O14P,分子量为1344. 41。甲钴胺为暗红色结晶或结晶性粉末，吸湿性强，见光易分解，它是维生素B12 在体内两种辅酶活性形式之一。甲钴胺在体内对于神经组织具有良好的传递性，通过甲基转化反应促使核酸、蛋白质、脂质代谢，修复被损伤的神经组织，属原料药，被日本药典所收载。目前，甲钴胺的制备方法主要包括以下几种日本专利JPA-49-47899 使羟钴胺素与二羧酸单甲酯在金属粉末存在下反应的方法；德国专利2，149，150 (offen):用碘化甲基汞或甲基六氟硅酸氨对羟钴胺的甲基化反应制备甲钴胺的方法；日本专利JP-A50-41900 在金属粉末存在下，在含甲醇的水相中，氰钴胺和草酸单甲酯反应制备甲钴胺的方法；德国专利2，058，892 用硼氢化钠还原氰钴胺后用对甲苯磺酸甲酯进行甲基化制备甲钴胺的方法；日本专利JP-B-45-38059 用硼氢化钠还原氰钴胺后用碘甲烷进行甲基化制备甲钴胺的方法；中国专利CN1409723A 在铁盐或钴盐存在下向含有甲基硫衍生物的氰钴胺或羟钴胺溶液中加入硼氢化钠制备甲钴胺，之后采用冷却结晶、丙酮、盐酸溶液溶解结晶、丙酮结晶制备甲钴胺的方法；中国专利CN100352829C 在铁盐或钴盐存在下用硼氢化钠还原氰钴胺或羟钴胺， 加入三甲基硫衍生物完成甲基化反应，之后采用冷却结晶、丙酮、盐酸溶液溶解结晶、丙酮结晶制备甲钴胺的方法；中国专利CN101175764A 在还原剂存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行甲基化，之后采用冷却结晶，树脂提取、甲醇洗脱后丙酮结晶制备甲钴胺的方法。其中，方法1-5使用了不能通过商购获得的试剂(草酸甲酯、二羧酸单甲酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒试剂(碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯)和污染物碘化甲基汞，不易进行工业化生产；方法6与方法7仅在反应阶段甲基化试剂和还原剂的加入顺序不同；方法6是在甲基化试剂存在的情况下加入硼氢化钠，该工艺在反应过程的优点为氰钴胺或羟钴胺被加入的硼氢化钠还原为活泼的B12S后，马上与过量存在待反应液中的甲基化试剂反应生成甲钴胺，因此反应的副产物少，但缺点在于易生成具有臭味的甲硫醚；方法7的在反应过程中的优点为产生的甲硫醚较少，但由于氰钴胺或羟钴胺先被还原为活泼的B12S，因此在加入甲基化试剂的过程中易生成副产物。但两个方法共同的缺点为①由于其提取的第一步为冷却以降低甲钴胺的溶解度而沉淀获得粗品，由于甲钴胺在12°C的水中仍有8000ug/ml的溶解度，在酒精中有更高的溶解度，因此，在第一提取时即有约10%的收率损失在液体中，采用该种提取方式时，为获得高收率，需采用高浓度氰钴胺反应液，易溶解不完全导致反应不完全；②在采用二价钴盐作为氰离子掩蔽剂以促进反应的合成过程中，生成的氰化钴沉淀在冷却结晶时同甲钴胺一起沉淀进入甲钴胺粗品，须经后续的工艺经加入浓盐酸并加热去除，致使多处接触氰根操作；③甲钴胺的合成反应是在PH大于10的碱性条件下完成，约Mh的冷却沉淀在此高PH下对甲钴胺造成破坏；④采用重结晶的结晶工艺，使得在合成反应中加入的原材料、反应的副产物会附着、包裹在甲钴胺晶体的表面和内部，因此产品纯度低；方法8同样存在低温结晶引起的收率损失的弊端，在提取阶段，仅采用了简单的树脂操作，并在精制阶段引入了甲醇、丙酮两种溶剂，不仅增加溶媒回收系统，而且甲醇的高职业危害成为工业化生产的限制因素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甲钴胺的制备方法，解决现有技术的不足， 在反应中采用低浓度的反应液，采用离心、真空蒸发、树脂提取、结晶等步骤获得高收率、高纯度、低成本的甲钴胺工业化制备方法。为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括A、将氰钴胺、氯化钴、三甲基碘化亚砜溶解于去离子水中，充分搅拌，得待反应液；B、将硼氢化钠溶于无水乙醇，所得硼氢化钠乙醇溶液加入上步所得待反应液进行反应；C、上步反应完毕后，调节溶液的PH为5. 0-7. 0 ；D、上步所得反应液经离心得过滤液；E、真空蒸发上步所得过滤液得浓缩液；F、上步所得浓缩液经大孔树脂柱吸附、水洗、展层、解析得结晶原液；向结晶原液中加入丙酮，经动态、静态结晶后，过滤、洗涤、干燥得甲钴胺成品。作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述氰钴胺的浓度为0. 010-0. 013g/ ml，所述氯化钴与氰钴胺的用量重量比为(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亚砜与氰钴胺的用量重量比为(0. 25-0. 32) 1。作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所得待反应液首先用氮气除氧，再进行下一步反应。作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，所述硼氢化钠与氰钴胺的用量重量比为(0. 34-0. 39) 1，硼氢化钠与无水乙醇的重量体积比(0.042-0. 048) g 1ml。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，将硼氢化钠溶于无水乙醇后，所得硼氢化钠乙醇溶液首先用氮气除氧，再进行下一步反应；硼氢化钠乙醇溶液与步骤A所得待反应液进行反应时的温度为20-40°C。作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中，调节溶液PH所用的试剂为醋酸。作为本发明的一种优选技术方案，步骤F中所述展层剂为比重为0. 980-0. 990g/ ml的丙酮水溶液。作为本发明的一种优选技术方案，步骤F中所述解析剂为0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。作为本发明的一种优选技术方案，步骤F中，获得结晶原液后对其进行动态、静态结晶的具体操作方法为，在搅拌下向结晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml的丙酮，使得溶液的密度为0. 820-0. 840g/ml，搅拌1- 进行动态结晶，静置2_4h进行静态结晶。作为本发明的一种优选技术方案，步骤F中，所述大孔树脂柱的具体型号为CAD45 或 XADl180。采用上述技术方案所产生的有益效果在于本发明在反应阶段采用低浓度的氰钴胺反应液，保证反应在液相下进行，在甲基化试剂存在的情况下加入硼氢化钠，在反应完毕立即回调反应液PH至甲钴胺稳定的PH，保证了反应的高转化率；在提取阶段，增加高速离心、真空蒸发与低浓度反应液相匹配的提取工艺，在精制阶段，使用了略带极性的大孔树脂，在吸附、水洗阶段去除反应中引入的无机离子，在展层阶段用展层剂将未反应的氰钴胺和副产物羟钴胺和甲钴胺在树脂上以不同的色带进行分离，提高了产品纯度；同时采用动、 静态结晶结合的结晶工艺，并且整个提取精制过程仅引入一种溶剂，整个工艺易于操作，稳定性高，产品收率高，杂质少，成本低。其具体有益效果可列举如下①本发明采用高速离心分离去除反应沉淀、真空蒸发去除有机溶剂、树脂提取去除无机盐及甲钴胺相似物的工艺，代替低温沉降结晶工艺，排除了甲钴胺在12°C时 8000ug/ml的溶解度引起的收率损失，使得产品收率大于92%，同时避免了反应沉淀氰化钴在提取阶段与甲钴胺一起沉淀后需加入浓盐酸加热处理过程引入的异物；在树脂提取时，在吸附、水洗阶段去除了各种无机离子，在展层阶段，将甲钴胺的相似物进行了分离，大幅提高了结晶原液的质量，使得最终产品的含量> 99%，有关物质< ；②本发明采用的反应浓度略低于氰钴胺在常温下的溶解度，保证反应在全液相条件下进行，避免了低温沉降提取工艺中高浓度反应液所带来的溶解不完全问题及由此引起的低转化率，本发明的反应转化率达到98%以上，为产品的高收率奠定了基础；③在甲基化反应完成后，将反应液的PH由反应结束时大于10调整到甲钴胺的稳定PH :5. 0-7. 0，减少了长时间高PH对甲钴胺的破坏；④在树脂提取、结晶工序中，仅用丙酮一种溶剂，削减了用甲醇解析后的蒸发操作，在工业化生产中仅需配备一套溶媒回收系统，且有效降低了职业健康危害的程度。
具体实施例方式以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。实施例1
一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括A、在反应罐中，将50g氰钴胺、6g氯化钴、13g三甲基碘化亚砜溶解于4L去离子水中，充分搅拌，得待反应液，通入氮气除氧40分钟，氮气的纯度> 99. 99% ；B、将17g硼氢化钠溶于400ml无水乙醇中，此无水乙醇中水分< 3%，氮气除氧25分钟后，再将其加入反应罐进行反应，其中氮气的纯度> 99. 99 %，反应温度控制在 20-40 0C ；C、上步反应完毕后，PH为10. 43，用20%的醋酸将反应液PH调节为5.85 ；D、上步所得反应液经转速为12000rpm的离心机过滤得过滤液；E、上步所得过滤液在65-70°C的温度条件下进行真空蒸发，得到3250ml浓缩液；F、将上步所得浓缩液以lL/h的流速吸附在内装4L CAD45的大孔树脂柱上，水洗后以500ml/h的流量将密度为0. 990g/ml的丙酮水溶液进行展层，待出口液变为无色后，以 700ml/h的流量用密度为0. 930g/ml的丙酮水溶液进行解析，得到1620ml结晶原液；在搅拌下，向结晶原液中加入密度为0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度为0. 830g/ml ；搅拌lh，静置汕后，过滤、洗涤、干燥得到46. 27g甲钴胺。本实施例得到的甲钴胺按照日本药典检测方法检验，含量为99. 74%，有关物质为 0. 86%,甲钴胺的收率为92. 54%。实施例2一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括A、在反应罐中，将50g氰钴胺、7g氯化钴、15g三甲基碘化亚砜溶解于4L去离子水中，充分搅拌，得待反应液，通入氮气除氧40分钟，氮气的纯度> 99. 99% ；B、将18g硼氢化钠溶于400ml无水乙醇中，此无水乙醇中水分彡3%，氮气除氧25分钟后，再将其加入反应罐进行反应，其中氮气的纯度> 99. 99%，反应温度控制在 20-40 0C ；C、上步反应完毕后，PH为10. 39，用20%的醋酸将反应液PH调节为5. 97 ；D、上步所得反应液经转速为12000rpm的离心机过滤得过滤液；E、上步所得过滤液在65-70°C的温度条件下进行真空蒸发，得到3170ml浓缩液；F、将上步所得浓缩液以lL/h的流速吸附在内装4L CAD45的大孔树脂柱上，水洗后以500ml/h的流量将密度为0. 985g/ml的丙酮水溶液进行展层，待出口液变为无色后，以 700ml/h的流量用密度为0. 935g/ml的丙酮水溶液进行解析，得到1640ml结晶原液；在搅拌下，向结晶原液中加入密度为0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度为0. 830g/ml ；搅拌lh，静置3h后，过滤、洗涤、干燥得到46. 73g甲钴胺。本实施例得到的甲钴胺按照日本药典检测方法检验，含量为99. 81%，有关物质为 0. 74%,甲钴胺的收率为93. 46%。实施例3一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括A、在反应罐中，将50g氰钴胺、8. 5g氯化钴、15. 7g三甲基碘化亚砜溶解于4L去离子水中，充分搅拌，得待反应液，通入氮气除氧40分钟，氮气的纯度> 99. 99% ；B、将19. Ig硼氢化钠溶于400ml无水乙醇中，此无水乙醇中水分< 3%，氮气除氧25分钟后，再将其加入反应罐进行反应，其中氮气的纯度> 99. 99%，反应温度控制在20-40 0C ；C、上步反应完毕后，PH为10. 51，用20%的醋酸将反应液PH调节为6. 15 ；D、上步所得反应液经转速为12000rpm的离心机过滤得过滤液；E、上步所得过滤液在65_70°C的温度条件下进行真空蒸发，得到3170ml浓缩液；F、将上步所得浓缩液以lL/h的流速吸附在内装4L XADl 180的大孔树脂柱上，水洗后以500ml/h的流量将密度为0. 990g/ml的丙酮水溶液进行展层，待出口液变为无色后， 以700ml/h的流量用密度为0. 935g/ml的丙酮水溶液进行解析，得到1550ml结晶原液；在搅拌下，向结晶原液中加入密度为0. 795g/ml的丙酮至溶液的密度为0. 830g/ml ；搅拌lh， 静置汕后，过滤、洗涤、干燥得到46. 77g甲钴胺。本实施例得到的甲钴胺按照日本药典检测方法检验，含量为99. 62%，有关物质为 0. 75%,甲钴胺的收率为93. 54%。上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。
权利要求
1.一种甲钴胺的制备方法，其特征步骤包括A、将氰钴胺、氯化钴、三甲基碘化亚砜溶解于去离子水中，充分搅拌，得待反应液；B、将硼氢化钠溶于无水乙醇，所得硼氢化钠乙醇溶液加入上步所得待反应液进行反应；C、上步反应完毕后，调节溶液的PH为5.0-7. 0 ；D、上步所得反应液经离心得过滤液；E、真空蒸发上步所得过滤液得浓缩液；F、上步所得浓缩液经大孔树脂柱吸附、水洗、展层、解析得结晶原液；向结晶原液中加入丙酮，经动态、静态结晶后，过滤、洗涤、干燥得甲钴胺成品。
2.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤A中，所述氰钴胺的浓度为0.010-0. 013g/ml，所述氯化钴与氰钴胺的用量重量比为(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亚砜与氰钴胺的用量重量比为(0.25-0. 32) 1。
3.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤A中，所得待反应液首先用氮气除氧，再进行下一步反应。
4.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤B中，所述硼氢化钠与氰钴胺的用量重量比为(0.34-0.39) 1，硼氢化钠与无水乙醇的重量体积比 (0.042-0. 048)g Imlo
5.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤B中，将硼氢化钠溶于无水乙醇后，所得硼氢化钠乙醇溶液首先用氮气除氧，再进行下一步反应；硼氢化钠乙醇溶液与步骤A所得待反应液进行反应时的温度为20-40°C。
6.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤C中，调节溶液PH所用的试剂为醋酸。
7.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤F中所述展层剂为比重为0. 980-0. 990g/ml的丙酮水溶液。
8.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤F中所述解析剂为 0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。
9.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤F中，获得结晶原液后对其进行动态、静态结晶的具体操作方法为，在搅拌下向结晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml 的丙酮，使得溶液的密度为0. 820-0. 840g/ml，搅拌1- 进行动态结晶，静置2_4h进行静态结晶。
10.根据权利要求1所述的甲钴胺的制备方法，其特征在于步骤F中，所述大孔树脂柱的具体型号为CAD45或XADl 180。
全文摘要
本发明公开了一种甲钴胺的制备方法，其步骤包括A、将氰钴胺、氯化钴、三甲基碘化亚砜溶解于去离子水中，得待反应液；B、将硼氢化钠溶于无水乙醇，加入上步所得待反应液进行反应；C、调节溶液的PH为5.0-7.0；D、离心得过滤液；E、真空蒸发过滤液得浓缩液；F、浓缩液经大孔树脂柱吸附、水洗、展层、解析得结晶原液；向结晶原液中加入丙酮，经动态、静态结晶后，过滤、洗涤、干燥得甲钴胺成品。本发明在反应中采用低浓度的反应液，采用离心、真空蒸发、树脂提取、结晶等步骤获得高收率、高纯度、低成本的甲钴胺工业化制备方法。
文档编号C07H1/00GK102391340SQ201110336279
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月31日 优先权日2011年10月31日
发明者张拴兵, 王玉峰 申请人:河北玉星生物工程有限公司