专利名称：一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
技术领域：
本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到结构式为N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，通用名为罗氟司特的制备方法。
背景技术：
罗氟司特(Roflumilast)作为第一个选择性的磷酸二酶4(PDE 4)抑制剂，于2010 年7月6日获欧盟批准上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。罗氟司特可改善肺功能，减少慢性支气管炎急性发作率。目前已报道的制备方法如下国际专利W093/25517和W094/0M65描述了通过苯甲酸活性衍生物与胺反应制备二烷氧基取代的苯甲酰胺的方法。其中苯甲酸活性衍生物为酰卤或酸酐。该反应可以在有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啡啉，或在无机碱，如碱金属氢化物，如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中进行。国际专利W095/01338描述了包括罗氟司特在内的二烷氧基取代的苯甲酰胺的制备方法，同样是用苯甲酸活性衍生物与胺在碱性条件下直接反应。上述制备方法的缺点是往往会导致生成超标的副产物N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺，并且该副产物在多次重结晶后都不能减少，不适合在工业上制备高纯度的罗氟司特。国际专利W02004/080967中，用3_环丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(式IV) 3-环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯与2. 2当量的4-氨基-3，5- 二氯吡啶的碱金属盐(式V)在常规惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，于20 30°C下反应制备罗氟司特。其中式V化合物是通过4-氨基-3，5- 二氯吡啶与叔丁醇的碱金属盐作用得到。
权利要求
1. 一种制备N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，在惰性溶剂中和碱性条件下，将式I和式II化合物进行酰胺化反应制备式III化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备式I化合物所用的4-氨基-3， 5-二氯吡啶与碱的摩尔比为1 1.0 3.0。
3.根据权利要求1 2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为Na0H、Na0t-Bu或NaH。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为NaH。
5.根据权利要求1 4所述的制备方法，其特征在于，惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N, N- 二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，惰性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1 6所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式I化合物的摩尔比为1 1. 0 2. 0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与式I化合物的摩尔比为 1 1. 1 1. 3。
9.一种精制罗氟司特粗品的方法，其特征在于，将罗氟司特粗品加入浓度为80% 100% (V/V)的乙醇中加热回流0. 5 1小时，自然冷却析晶5 10小时，过滤，真空干燥制得精制的罗氟司特。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，罗氟司特粗品与乙醇的质量体积比为 1 5 8 (W/V)。
全文摘要
本发明公开了一种通过4-氨基-3,5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯在惰性溶剂中和碱性条件下，进行酰胺化反应制备N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法。本发明的制备方法反应条件温和，副产物少，后处理简单，合成成本明显减低，精制后产品的纯度≥99.8%，更适合工业化大规模生产。
文档编号C07D213/75GK102336705SQ20111033672
公开日2012年2月1日 申请日期2011年10月28日 优先权日2011年10月28日
发明者李泽林, 王颖, 闫革新 申请人:成都苑东药业有限公司