专利名称：一种制备一水合l-苯丙氨酸的结晶方法
技术领域：
本发明涉及一水合L-苯丙氨酸的制备方法，更具体地说，本发明涉及控制L-苯丙氨酸一水合物向其无水型的晶型转化、制备高晶型纯度的一水合L-苯丙氨酸的新方法，属于分离纯化技术领域。
背景技术：
“假多晶型”(也称为溶剂化物或水合物)，主要指溶剂分子与溶质分子按一定的化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物。在假多晶型结构中，溶剂分子直接影响着溶质分子在晶体内的空间排列。当溶质从溶剂中结晶时，由于溶剂媒介作用，可从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形转变成某一特定晶型。溶剂化物在医药和化学工业中有着非常广泛的应用。在欧洲药典中，58%的药物能形成多晶型物，57%能形成水合物，20%能形成其它溶剂化物。对于存在假多晶型现象的氨基酸，其不同晶型的形成条件、外观形态以及相互转变的研究，对其结晶生产过程有重要的指导意义。L-苯丙氨酸有两种晶型，分别为其无水物和一水合物。L-苯丙氨酸无水物晶体为正交晶系，外观呈片状；L-苯丙氨酸一水合物晶体为单斜晶系，外观呈针状。经实验测定，我们获得了其转晶温度为37°C。目前关于制备L-苯丙氨酸一水合物的专利仅有 JP2009079014，其公开了一种L-苯丙氨酸无水物在晶浆中转晶为一水合物晶体的方法在 25°C下搅拌L-苯丙氨酸无水物晶浆，用超声波发生器(波长为20 kHz)对其超声45 min，以加速L-苯丙氨酸无水物转晶为一水合物；一段时间后，取样，进行显微镜观察以确定转晶是否完全。该方法由于对L-苯丙氨酸无水物晶浆进行超声，转晶时间缩短为2小时，但产品收率很低，不足以进行工业化生产。
发明内容
本发明的主要目的在于解决现有一水合L-苯丙氨酸结晶生产工艺的技术不足， 提供一种高效制备高晶型纯度L-苯丙氨酸一水合物的新方法。为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的
(1)、准确称量一定量的L-苯丙氨酸粗品溶解于70°C的去离子水中，L-苯丙氨酸粗品去离子水质量比控制在1 16. 3-16. 5，完全溶解后趁热过滤；
O)、将步骤(1)所得滤液转移至一洁净的结晶器中，升温至略高于饱和温度，恒温30
min ；
(3)、将步骤(2)的溶液快速加入另一温度恒定在5°C的结晶器中，并在该温度下养晶4
h；
、以0. 050C /分钟的速率，将步骤(3)的晶浆，升温至8°C，养晶2 h ；
(5)、以0.050C /分钟的速率，将步骤(4)的晶浆，降温至5°C，养晶4 h ；
(6)、将步骤(5)所得晶浆减压抽滤、用丙酮洗涤、30°C下真空度50mbar真空干燥Mh，得到一水合L-苯丙氨酸晶体产品。上述骤冷结晶采用高的初始浓度，70°C L-苯丙氨酸在去离子水中的浓度控制为 6.08-6. 14 g/100 g 水，其 pH=7. 2。所述步骤(2)中，恒定温度略高于饱和温度，消除过滤和转移过程中产生的细小晶核。上述骤冷结晶的结晶温度为5°C。上述骤冷结晶后，采用温度循环方法来消除细晶，增大产品粒度。上述产品干燥温度应低于一水合L-苯丙氨酸的转晶温度37°C。本发明的有益效果本发明采用骤冷结晶法以及温度循环养晶法来高效制备高晶型纯度的L-苯丙氨酸一水合物。与现有技术相比，本发明具有以下优点工艺简单高效，节能、环境友好，可立即在大规模工业化生产装置上实施，具有明显的经济效益。
图1本发明方法实例1 一水合L-苯丙氨酸产品的显微镜照片。图2本发明方法实例1 一水合L-苯丙氨酸产品的X-射线粉末衍射图谱。图3本发明方法实例1 一水合L-苯丙氨酸产品的DSC图。图4本发明方法实例1 一水合L-苯丙氨酸产品的TGA图。图5L-苯丙氨酸无水物晶体产品的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施例方式通过具体实施例进一步对本发明进行描述准确称量一定量的L-苯丙氨酸无水物溶解于70°C的去离子水中，完全溶解后趁热过滤以除去固体杂质；将过滤后的L-苯丙氨酸溶液升温至略高于饱和温度，恒温30 min，直至溶液完全澄清，无细小晶核；将澄清溶液置于5°C的结晶器内，骤冷结晶，温度循环法养晶12 h后，减压抽滤，用丙酮洗涤2 3次，在 30°C下真空干燥M h，得到一水合L-苯丙氨酸产品，室温下储存。实施例1
准确称取5. 131 g L-苯丙氨酸溶解于84 g去离子水中，设置超级恒温循环器温度为 70°C，待溶质完全溶解后趁热过滤，除去溶液中固体杂质。将过滤后的L-苯丙氨酸溶液升温至略高于饱和温度，恒温30 min，直至溶液澄清，细小晶核完全消失。将澄清溶液快速加入另一温度恒定在5°C的结晶器中，骤冷结晶，并在该温度下养晶4 h。随后，以0.05°C/分钟的速率，升温至8°C，养晶2 h;再以0.05°C/分钟的速率冷却至5°C，养晶4 h。减压抽滤，用丙酮洗涤2 3次，在30°C下真空干燥(真空度50 mbar)24 h，得到3. 641 g针状L-苯丙氨酸一水合物晶体产品，收率为64. 0%。DSC图显示产品起始脱水温度为70. 730C，峰值为 87. 87 °C，PXRD检验为纯品。实施例2
准确称取10. 178 g L-苯丙氨酸溶解于166 g去离子水中，设置超级恒温循环器温度为70°C，待溶质完全溶解后趁热过滤，除去溶液中固体杂质。将过滤后的L-苯丙氨酸溶液升温至略高于饱和温度，恒温30 min，直至溶液澄清，细小晶核完全消失。将澄清溶液快速加入另一温度恒定在5°C的结晶器中，骤冷结晶，并在该温度下养晶4 h。随后，以0.05°C/分钟的速率，升温至8°C，养晶2 h;再以0.05°C/分钟的速率冷却至5°C，养晶4 h。减压抽滤，用丙酮洗涤2 3次，在30°C下真空干燥(真空度50 mbar)24 h，得到7. 221 g针状L-苯丙氨酸一水合物晶体产品，收率为64. 0%。DSC图显示产品起始脱水温度为75. 15°C，峰值为 90. 16°C, PXRD检验为纯品。实施例3:
准确称取9. 796 g L-苯丙氨酸溶解于161 g去离子水中，设置超级恒温循环器温度为 70°C，待溶质完全溶解后趁热过滤，除去溶液中固体杂质。将过滤后的L-苯丙氨酸溶液升温至略高于饱和温度，恒温30 min，直至溶液澄清，细小晶核完全消失。将澄清溶液快速加入另一温度恒定在5°C的结晶器中，骤冷结晶，并在该温度下养晶4 h。随后，以0.05°C/分钟的速率，升温至8°C，养晶2 h;再以0.05°C/分钟的速率冷却至5°C，养晶4 h。减压抽滤，用丙酮洗涤2 3次，在30°C下真空干燥(真空度50 mbar)24 h，得到7. 214 g针状L-苯丙氨酸一水合物晶体产品，收率为66. 4%。DSC图显示产品起始脱水温度为73. 89°C，峰值为 88. 45 °C，PXRD检验为纯品。实施例4
准确称取3. 536 g L-苯丙氨酸溶解于58 g去离子水中，设置超级恒温循环器温度为 70°C，待溶质完全溶解后趁热过滤，除去溶液中固体杂质。将过滤后的L-苯丙氨酸溶液升温至略高于饱和温度，恒温30 min，直至溶液澄清，细小晶核完全消失。将澄清溶液快速加入另一温度恒定在5 °(的结晶器中，骤冷结晶，并在该温度下养晶4 h。随后，以0.05°C/ 分钟的速率，升温至8°C，养晶2 h;再以0.05°C/分钟的速率冷却至5°C，养晶4 h。减压抽滤，用丙酮洗涤2 3次，在30°C下真空干燥(真空度50 mbar)24 h，得到2. 604 g针状L-苯丙氨酸一水合物晶体产品，收率为66. 4%。DSC图显示产品起始脱水温度为69. 58°C，峰值为 86. 47 °C，PXRD检验为纯品。以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)、准确称量一定量的L-苯丙氨酸粗品溶解于70°C的去离子水中，L-苯丙氨酸粗品去离子水质量比控制在1 16. 3-16. 5，完全溶解后趁热过滤；O)、将步骤(1)所得滤液转移至一洁净的结晶器中，升温至略高于饱和温度，恒温30min ；(3)、将步骤(2)的溶液快速加入另一温度恒定在5°C的结晶器中，并在该温度下养晶4h；、以0. 050C /分钟的速率，将步骤(3)的晶浆，升温至8°C，养晶2 h ；(5)、以0.050C /分钟的速率，将步骤(4)的晶浆，降温至5°C，养晶4 h ；(6)、将步骤(5)所得晶浆减压抽滤、用丙酮洗涤、30°C下真空度50mbar真空干燥M h，得到一水合L-苯丙氨酸晶体产品。
2.根据权利要求1所述的制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于其中所述步骤(1)中，采用高的初始结晶浓度，70°C时L-苯丙氨酸在去离子水中的浓度为6. 08-6. 14 g/100 g 水，其 pH=7. 2。
3.根据权利要求1所述的制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于其中所述步骤(2)中，恒定温度略高于饱和温度，消除过滤和转移过程中产生的细小晶核。
4.根据权利要求1所述的制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于其中所述步骤(3 )中，骤冷结晶温度为50C。
5.根据权利要求1所述的制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于其中所述步骤(4)和步骤(5)中，采用温度循环技术，消除细晶，增大产品粒度。
6.根据权利要求1所述的制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，其特征在于其中所述步骤(6)中，滤饼用丙酮洗涤2 3次，干燥温度低于一水合L-苯丙氨酸向其无水型物转晶的温度37 °C。
全文摘要
本发明公开了一种制备一水合L-苯丙氨酸的结晶方法，属于化合物纯化分离技术领域。该方法包括两个步骤步骤(A)将一定温度下的L-苯丙氨酸饱和溶液骤冷至5℃，并采用温度循环技术养晶12h；步骤(B)在低于转晶点的温度下减压抽滤、丙酮洗涤、真空干燥、以及室温储存。本发明获得的晶体产品经X-射线粉末衍射、红外光谱、热重分析及差示扫描量热等方法确定为一水合L-苯丙氨酸，不含它的无水型化合物。
文档编号C07C227/42GK102432484SQ20111034260
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者李义平, 李祯, 汪晶, 陆杰 申请人:江南大学