专利名称：一种4-碘-1h-咪唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种引入咪唑基的重要医药中间体及化工中间体4-碘-IH-咪唑的合成方法。
背景技术：
咪唑基是生物配体中的一个重要组成部分，例如，一些组胺受体中具有亲和力的化合物大都含有咪唑基。4-碘-IH-咪唑作为引入咪唑基的重要医药中间体以及化工原料中间体，具有重大的经济价值和广阔的市场前景。传统的4-碘-IH-咪唑合成技术主要有三种(1)以3，4，5-三碘咪唑和亚硫酸钠反应获得4-碘-IH-咪唑。此反应的原子经济性差，反应时间长，收率低；(2)以咪唑和KICl2反应获得4-碘-IH-咪唑。其中KICl2由ICl 和KCl合成，而ICl为很强的致癌物质，属于危险品，而且ICl作为生产原料较为少见，经济效益不高；(3) 4，5- 二碘咪唑和亚硫酸钾反应获得4-碘-IH-咪唑。此方法的反应时间短，工艺简便，原料易得，收率高。但是4，5- 二碘咪唑的合成中需要用到咪唑三倍量的碘和三倍量的碘化钾，也会用到8倍量的氢氧化钠。反应过程中产生大量的废水，耗费大量的碘和碘化钾，同时反应结束后，需要用大量的酸中和碱，而在脱碘步骤要用到8倍量的亚硫酸钾，也将产生大量的废水和废渣。针对传统工艺原料浪费严重、原料价格昂贵、原子经济性差等缺点，我们提出了 4-碘-IH-咪唑新的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的4-碘-IH-咪唑的合成方法。本发明采用的技术方案如下
一种如式(III)所示的4-碘-IH-咪唑的合成方法，是以式(I)所示的咪唑和碘为原料在碱性体系中(Tl20°C反应完全得到反应产物4，5-二碘咪唑，如式(II)所示。碱性体系可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或两种的溶液，溶剂可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氢呋喃等中的一种或两种或两种以上任意比例的混合物。进一步，所述的4，5-二碘咪唑的合成中投料的物质量之比为咪唑碘=1 :Γ2. 8。 反应用TLC跟踪检测反应，反应完全后，反应液用浓盐酸或浓硫酸中和，过滤，烘干得到中间体4，5-二碘咪唑。进一步，4，5- 二碘咪唑经过脱碘反应得到目标产物4-碘-IH-咪唑。4，5_ 二碘咪唑在还原剂存在下，在溶剂中，反应温度为(Tl20°C反应完全得到4-碘-IH-咪唑。其特征是所采用的还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、保险粉等中的一种或任意配比的几种，其投料比是咪唑醛还原剂=1 :1 5(摩尔比)。所用的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、DMF、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或两种或两种以上任意比例的混合物。反应时间为2 48小时，反应用TLC跟踪检测反应，反应完全后，经常规后处理得到目标产物4-碘-IH-咪唑。本发明与现有的技术相比，其有益效果体现在
本发明的技术方案无需使用碘化钾作为催化剂，并降低了碘和碱的用量，提供了一种工艺简单、生产安全可靠、反应收率高、成本低、三废少的4-碘-IH-咪唑的合成方法。具体实施例方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此 实施例1
将咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘51g，116. 2mmol)加入烧瓶中并加入水60ml，然后加入氢氧化钠(9. 29g, 232. 3mmol)，室温搅拌反应3h，滴加36%盐酸调节pH至中性，过滤， 烘干得 4，5- 二碘咪唑 13. 77g，产率 85. 2%, m. p. 188 1900C0 1H NMR (DMS0_d6)，δ :7. 76 (s，1H) 匪R (DMS0-d6) δ :141. 1, 143.2。将4，5- 二碘咪唑(13. 77g，43. Immol), 65mlDMF加入反应瓶中，搅拌升温到80°C， 加入亚硫酸氢钠(13.45g，129. 3mmol)和65ml乙醇，然后升温至100°C反应6h，过滤。滤液中加入饱和食盐水85ml，用溶剂(THFEA=I 1) 65ml X 3萃取，合并有机层，减压浓缩至干， 得到淡黄色晶体7. 36g，粗品产率为83. 5 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-IH-咪唑6. 15 g，总产率 73. 5%, m. ρ· 137 138°C。1H 匪R(DMS0_d6) δ 7. 23 (d, 1H, J=L IHz)，7. 60 (d, 1H, J=L IHz)。实施例2
将咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘(24. 4g，96. Ommo 1)加入烧瓶中并加入水60ml，然后加入氢氧化钠(9. 29g,232. 3mmol)，室温搅拌反应池，滴加浓硫酸调节pH至中性，过滤，烘干得4，5- 二碘咪唑11. 31g，产率70. 0%。将4，5- 二碘咪唑(13. 77g，43. Immol), 50mlDMF加入反应瓶中，搅拌升温到80°C， 加入亚硫酸氢钠(13. 45g，129. 3mmol)和60ml水，然后升温至100°C反应他，过滤。滤液中加入饱和食盐水85ml，用溶剂(THF:EA=I 1) 65ml X 3萃取，合并有机层，减压浓缩至干，得到淡黄色晶体7. 16g，粗品产率为81. 2 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-IH-咪唑6. 15 g，总产率73. 5%。实施例3
将咪唑(3. 43g，50. 5mmol)和碘(24. 4g，96. Ommo 1)加入烧瓶中并加入水100ml，然后加入氢氧化钾(13.01g，232. 3mmol)，室温搅拌反应3h，滴加36%盐酸调节pH至8-9，过滤，烘干得4，5- 二碘咪唑11. 50g，产率71. 2%。将4，5-二碘咪唑(13. 77g，43. lmmol)，50mlDMF加入反应瓶中，加入亚硫酸氢钾 (15. 38g，129. 3mmol)和65ml水，然后升温至100°C反应12h，过滤。滤液中加入饱和食盐水851111，用溶剂(11冊工4=1:1)651111\3萃取，合并有机层，减压浓缩至干，得到淡黄色晶体7. 10g，粗品产率为80. 5 %。用EA重结晶，得白色晶体4-碘-IH-咪唑6. 25 g，总产率 74. 7%ο
权利要求
1.一种4-碘-IH-咪唑的合成方法，其特征是中间体4，5- 二碘咪唑是以咪唑和碘为原料，在碱性体系下反应而得，其投料比是咪唑碘=1 Γ3. 8 (摩尔比)，其反应温度为 (Tl20°C，反应时间为2 24小时。
2.如权利1所说的合成方法中，碱性体系可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或两种的溶液，溶剂可以是甲苯、苯、四氯化碳、二甲苯、乙醚、四氢呋喃等中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.一种4-碘-IH-咪唑的合成方法，其特征是在4，5- 二碘咪唑脱碘的步骤中，所采用的还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、保险粉等中的一种或几种，其投料比是4，5-二碘咪唑还原剂=1:1 5 (摩尔比)。
4.如权利3所说的在4，5-二碘咪唑脱碘的步骤中，所用的溶剂是水、甲醇、乙醇、甲苯、 二氯甲烷、四氢呋喃等中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.如权利3所说的在4，5-二碘咪唑脱碘的步骤中，反应温度为0 120°C，反应时间为 2 48小时。
全文摘要
4-碘-1H-咪唑是引入咪唑基的重要医药中间体及化工原料中间体。本发明以咪唑和碘为原料，经双取代和脱碘反应制得4-碘-1H-咪唑。该化学方法具有操作简便、原料易得、收率高成本低的特点。
文档编号C07D233/68GK102432543SQ20111034703
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者沈健芬, 郑睿 申请人:沈健芬, 郑睿