专利名称：非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成的精细化工技术领域，具体涉及一种5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成工艺。
背景技术：
非甾体抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是全球处方量最大的药物之一，全球约有5亿人在使用，是仅次于抗生素、维生素的第三大类药物。该类药物在19世纪中叶即被使用，发展至今已有100多年，种类也从单一的乙酰水杨酸制剂发展成为7大类，近百个品种的大家族。NSAIDs具有非常广泛的临床适应证，除可用于解热、镇痛、各种炎性疾病外，还可用于防治肿瘤、老年性痴呆，并对胃肠道和心血管有保护作用，一氧化氮供体型非留体抗炎药还可减少糖尿病、肝硬化等患者的心血管不良反应倾向。 其中因其具有良好的镇痛消炎作用且不良反应少受到众多的研究者的关注的5-苯甲酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸就是一种很有发展潜力的非留体抗炎药物。5-苯甲酰基- α -甲基-2-噻吩乙酸(tiaprofenic acid)又名噻洛芬酸、苯噻丙酸、异噻酮布洛芬，英文名为2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid。为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的非甾体抗炎药，由法国Roussol-Uclaf中央研究所开发而得。按照化学结构分类，属于丙酸类非留体抗炎药。该药口服性好，能在胃肠道迅速吸收，约Ih血药浓度达峰值，血浆t1/2为2h，血浆蛋白结合率约98 %，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。该药于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。目前文献报道的噻咯芬酸的合成方法主要有以下五条，但都很难进入工业化生产
的阶段
权利要求
1.一种合成5-苯甲酰基-α -甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物； O
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(1)中丙酰化反应的反应温度为70 150°C;噻吩、丙酸酐与五氧化二磷的摩尔比为1 :(1 1. 5):(0. 005 0. 015)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(2)中所述溴代物选用三溴化苯基三甲铵或溴代琥珀酰亚胺；所述溴代反应使用的催化剂选自三氯化铝、无水氯化锌、 三氟化硼、五氯化铌或三氟甲磺酸盐的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或氯仿中的一种或两种以上的任意混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(2)中式(I)化合物、溴素或溴代物以及催化剂的摩尔比为1 (1 1. 5) (0. 005 0. 1)。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(3)中缩酮反应的反应温度控制在60 160°C，所述酸性催化剂选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、硫酸的一种或两种以上的任意组合，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷的一种或两种以上的任思组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(4)中重排反应的反应温度控制在50 150°C，使用的催化剂选自氧化亚铜、氯化亚铜、铜盐、氧化锌、无水氯化锌的一种或两种以上的任意组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(5)中酰基化反应在路易斯酸作用下进行，所述路易斯酸选自三氯化铝或氯化锌或其混合；反应后使用碱性溶液洗去多余的苯甲酸，所述碱性溶液选自NaHCO3溶液、KHCO3溶液、K2CO3溶液、Na2CO3溶液或NaOH 溶液的一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(5)中式(IVa)化合物、苯甲酰氯与路易斯酸的摩尔比为1:1 1.2:1 4。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(6)中式(Va)化合物在碱性溶液中进行水解，所述碱性溶液选自NaOH溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或Na2CO3溶液的一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法步骤(6)中酸化处理为在式 (Va)化合物经水解后加入酸或包含酸的溶液，调节反应体系的pH值至0. 5 5，所述酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸的一种或两种以上的任意混合。
11.一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
12. —种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物； O
13. 一种合成5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)噻吩与丙酸酐在五氧化二磷存在的条件下进行丙酰化反应得到式(I)的化合物；
全文摘要
本发明公开了一种非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的新合成方法，所述方法以噻吩为起始原料，先与丙酸酐先进行取代反应，再经过溴代得到溴代物，酸催化得缩酮，催化重排得到酯，付克酰基化后再进行水解、酸化得目标产物。本发明得到一种非甾体抗炎药5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸的合成方法，采用的反应原料便宜易得，总产率高，工艺安全可靠，产品质量好，适用于工业化生产。
文档编号C07D333/24GK102432591SQ20111035328
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者吉民, 李锐, 黄双 申请人:苏州东南药物研发有限责任公司