专利名称：一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，更具体而言，涉及一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途，特别是涉及(6R, 7R)-3-[(乙酸氧基)甲基]-7_[α-(Ν, N’-二环己基脉硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体及其制备方法和用途。
背景技术：
头孢硫脒其结构式如下，为第一代内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似。头孢硫脒对革兰阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。
权利要求
1.(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，其结构式如下:
2.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(Ν，N’ - 二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体，使用Cu-Ka辐射，该晶体的X-射线粉末衍射图如
图1所示。
3.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N’- 二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐的制备方法，该方法包括如下步骤:
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是，在所述步骤I中，7-ACA在碱性条件下溶解于水中后，加入与水不相溶的溶剂，在转速120 300转/分钟搅拌下，加入溴乙酰溴，在O 40°C下，反应I 3小时；在反应结束后，分出水相，用酸调节水相的pH至1.0 4.0，中间体A析出；其中所述7-ACA与溴乙酰溴的摩尔比为1:1 1.5，所述碱为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述与水不相溶的溶剂为苯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿，所述酸为硫酸、盐酸或磷酸。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征是，在所述步骤2中，中间体A在三乙胺作用下溶解，中间体A与N，N’ - 二环己基硫脲摩尔比为1:1 1.5，反应所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮或其混合物，反应温度为10 50°C，反应时间I 4小时。
6.一种(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(Ν，N’ - 二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体的制备方法，该方法包括: 米用极性溶解溶剂将(6R,7R)-3_[(乙酰氧基)甲基]-7_[α-(Ν, N’ - 二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐即化合物I溶解，得到化合物I溶液，其中所述极性溶解溶剂为水、低级醇或其混合物；然后，在温度O 45°C，搅拌速度20 150转/分钟搅拌下，第一次滴加析晶溶剂至出现微微浑浊，养晶0.5 2小时，第二次继续滴加析晶溶剂至大量晶体析出，过滤干燥，得到化合物I晶体，其中所述析晶溶剂为酮或者酮与乙醇的混合物； 其中所述低级醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇和异丁醇；所述酮包括丙酮、甲乙酮和戊酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是，所述极性溶解溶剂为水、甲醇或者水/甲醇混合物；采用上述极性溶解溶剂将化合物I溶解，配成化合物I的饱和溶液，或使极性溶解溶剂过量Iwt % 20wt% ； 析晶溶剂为丙酮或者丙酮与乙醇按照体积比I 100: I的混合物。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征是，所述第一次析晶溶剂加入的量以能刚好使体系析出少量晶体，滴加时间控制在0.5 2h ;养晶0.5 2小时后，当已经析出较多晶体时，第二次滴加析晶溶剂，滴加时间控制在I 3h。
9.根据权利要求6、7或8所述的制备方法，其特征是，所述(61 ，71 )-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(Ν，N’ - 二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，.2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐按如下方法制得:
10.(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(Ν，N’ -二环己基脒硫基)_乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐或其晶体在制备人用或兽用抗菌药物中的用途，特别是在制备抗金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌或粪肠球菌的抗菌药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N’-二环己基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐、其晶体及其制备方法和用途，该化合物的结构式如下所示。在碱性条件下，7-ACA与溴乙酰溴反应，得到7-溴乙酰氨基-3-[(乙酰氧基)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸即中间体A；该中间体A与N，N’-二环己基硫脲反应，得到本发明的化合物，该化合物进一步精制而制得纯度高稳定性好的本发明化合物的晶体。所述化合物及其晶体对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌等具有抗菌作用，是潜在的抗菌药物，具有较好的应用前景。
文档编号C07D501/04GK103102358SQ20111035419
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者冯胜昔, 姚柳端, 刘丹青, 王峰波, 关晴, 曾慧, 周勤 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂