专利名称：一种制备l-脯氨酰胺及其中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备手性药物中间体L-脯氨酰胺及其中间体的方法。
背景技术：
L-脯氨酰胺(L-Prolinamide)是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于Robinson环化反应和Aldol反应等。其结构式如下
权利要求
1.一种制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于其具体步骤为在非质子性溶剂中，L-脯氨酸与三光气、双光气或光气在1(T40°C下反应1-5小时得到L-脯氨酸氨基甲酰氯活性中间态，再控温-5 10°C加入缚酸剂反应得到L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐。
2.根据权利要求1所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或两种以上的任意比例混合物。
3.根据权利要求1所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述三光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的0. 34-0. 4倍；所述双光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的 0. 55-0. 75倍，所述光气的用量为L-脯氨酸摩尔量的1. 2-2倍，缚酸剂的用量为L-脯氨酸摩尔量的1. 1-2倍。
4.根据权利要求1或3所述的制备L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的方法，其特征在于所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、三丁胺、二乙基苄胺或二异丙基苄胺。
5.一种由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法，其特征在于其具体步骤为L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐在溶剂中与氨解剂于-2(T40°C反应0. 5-2小时，搅拌下，氨解得到L-脯氨酰胺。
6.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法， 其特征在于所述氨解剂为氨气、氨水、氨气的醚类溶液、氨气的二氯甲烷溶液，氨气的三氯甲烷溶液或氨气的1，2- 二氯乙烷溶液。
7.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法， 其特征在于所述氨解剂的用量为L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐摩尔量的3-10倍。
8.根据权利要求5所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法， 其特征在于所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、1，4- >二氧六环或四氢呋喃。
9.根据权利要求8所述的由L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐制备L-脯氨酰胺的方法， 其特征在于所述溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明涉及一种制备手性药物中间体L-脯氨酰胺及其中间体的方法，其是以L-脯氨酸作为起始原料，在无水四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈等溶剂中，与三光气、双光气或光气反应，先合成L-脯氨酸氨基甲酰氯中间态，在三乙胺存在下进一步缩合生成L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐，再经氨解得到L-脯氨酰胺。本发明提高了L-脯氨酰胺收率，降低了杂质的生成量，缩短了整个反应时间，减少了三废排放和污水处理费用，总体降低了L-脯氨酰胺的生产成本，更易于工业化生产。
文档编号C07D207/16GK102432616SQ201110375239
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月23日 优先权日2011年11月23日
发明者张敬栓, 李玮, 程喜伟, 霍竹林 申请人:河北博伦特药业有限公司