专利名称：一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物的制作方法
一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物。
背景技术：
高血压病为常见、多发病，患者呈逐年上升趋势，现在已成为人类健康的主要杀手之一。降压药物阿折地平(azelindipine)是日本三共(SANKYO)株式会社和日本宇部兴产株式会社共同开发的一种长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，于2003年5月在日本首次上市。
阿折地平的药理学作用机制是具有强效L-型钙通道拮抗作用，可降低血管平滑肌细胞内的游离钙浓度，使血管扩张，血压下降。药效学研究显示，阿折地平降压作用起效缓和而且功效持久。此外，阿折地平与血管组织具有高亲和性，能减慢心率，具有良好的抗动脉粥样硬化与保护心脏的作用，可用于动脉粥样硬化的治疗。另一方面，阿折地平副作用较少，除了抗高血压作用外，几乎不引起水和钠滞留，因而在高血压治疗中对肾功能具有有益作用。另外，阿折地平和氨氯地平不同，它几乎不刺激交感神经活性，从而引起的心悸亢进发生程度低。
目前有关阿折地平多晶研究的文献并不多，除无定形阿折地平存在外，已报道其具有两个稳定晶型α晶型(mpl22 123°C，AUC0^24173. 4士51. 6)禾Π β晶型(mpl96 198°C，AUC。_2466.7+20.3)。由于β晶型生物利用度低，目前用于制剂的主要是α晶型。α 晶型具有理想的溶出，但静电较大，不利于生产操作。发明内容
针对现有技术中阿折地平α晶型静电大和不利于生产操作的缺点，本发明提供了一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物。本发明提供的阿折地平新晶型具有与已知阿折地平化合物本身相同的用途，也是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可用于制造治疗高血压的药物。并且，本发明的阿折地平新晶型其熔点在α晶型与β晶型中间，不仅稳定性高，而且静电作用小，操作简单，产率高，适合大规模生产。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现
—种阿折地平新晶型，该晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2 θ值为5. 68、 11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
本发明所述阿折地平新晶型的熔点在160 165°C。
本发明还提供了阿折地平新晶型的制备方法，将无定形的阿折地平与甲苯以 1 4 1 6 (w/v)用量比混合，加热至30 60°C，再加入活性炭，搅拌过滤，滤液中加入环己烧，所述环己烷与甲苯的用量比为1 2 2 1 (ν/ν)，再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。
对上述技术方案的进一步改进所述环己烷与甲苯的用量比优选为等体积比。
本发明还提供了含有所述阿折地平新晶型的药用组合物，所述组合物含有治疗有效量的阿折地平新晶型。对上述技术方案的进一步改进所述组合物含有药物上可接受的辅料或载体。对上述技术方案的进一步改进所述组合物含有2% 15%所述阿折地平新晶型，余量为其药物上可接受的辅料或载体。对上述技术方案的进一步改进所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是本发明制备的阿折地平新晶型其熔点在α晶型与β晶型中间，具有良好的稳定性，便于储存、运输和药剂制造；而且，所述阿折地平新晶型静电小，在产品和制剂生产过程中，粘附在包装材料及生产设备上的明显少于α晶型，利于操作，不会造成浪费和环境污染。还有，该晶型生产操作简单，产率高，适合大规模生产。结合附图阅读本发明的具体实施方式
后，本发明的其他特点和优点将变得更加清林疋。
图1为本发明中阿折地平新晶型的X-射线衍射图谱。图2为本发明中阿折地平新晶型的DSC图谱。图3为本发明中阿折地平α晶型的DSC图谱。图4为本发明中阿折地平β晶型的DSC图谱。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施方式
对本发明的技术方案作进一步详细的说明。实施例1将无定形阿折地平IOg与40ml甲苯充分混合，加热至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，搅拌过滤，滤液搅拌下加入40ml环己烷，继续搅拌析晶，经过滤、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔点163. 4°C。加热至40 50°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔点 162. 1°C。加热至50 60°C，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%，熔点 162. 7°C。经上述试验证明，加热溶解温度范围在30 60°C。加热温度越高，所需析晶时间越长，所以优选温度30 40°C。实施例2将无定形阿折地平IOg与40ml甲苯充分混合，加热至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，搅拌过滤，滤液搅拌下加入40ml环己烷，继续搅拌析晶，经过滤、干燥，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔点163. 8°C 0用甲苯和环己烷各50ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 4g，收率94%， 熔点 163. 7°C。用甲苯和环己烷各60ml，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 3g，收率93%，熔点 162. 2°C。上述实验结果表明IOg无定形阿折地平，优选甲苯用量为40 60ml。实验研究发现当IOg阿折地平与40 60ml甲苯混合时，形成的溶液浓度适合生成新晶型。实施例3将无定形阿折地平IOg与40ml甲苯充分混合，加热至30 40°C。然后加入活性炭2 3g，搅拌过滤，滤液搅拌下加入20ml环己烷，继续搅拌析晶，经过滤、干燥，得阿折地平的新晶型8. 9g，收率89%，熔点164. I0C0加入40ml环己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 5g，收率95%，熔点 163. 1°C。加入80ml环己烷，其余同上述操作，得阿折地平的新晶型9. 6g，收率96%，熔点 162. 9°C。上述实验结果表明环己烷与甲苯的体积用量比为1 2 2 1，优选等体积比。 环己烷过少会造成产率降低，当达到1 1时，阿折地平新晶型几乎完全析出。实施例4阿折地平的新晶型，差示扫描量热分析如图2所示，显示在160 165°C处有单一吸收峰。该晶型的χ-射线粉末衍射如图1所示，测试条件χ光管为铜靶，波长1.5406 A; 步长0.019° ；扫描范围3.000° -29.992°。特征以2 θ衍射角、晶面间距D和相对强度表示见表1。表1、阿折地平新晶型的2 θ衍射角、晶面间距D和相对强度
权利要求
1.一种阿折地平新晶型，其特征在于该晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2 θ值为 5. 68,11. 33,12. 34,13. 18,13. 55,15. 00,16. 26,18. 16,20. 60,21. 50,23. 09,23. 66,24. 62、 27. 19。
2.根据权利要求1所述的阿折地平新晶型，其特征在于差示扫描热分析测得阿折地平新晶型熔点在16(T165°C。
3.根据权利要求1所述的阿折地平新晶型的制备方法，其特征在于将无定形的阿折地平与甲苯以1:4 1:6 (w/v)用量比混合，加热至3(T60°C，再加入活性炭，搅拌过滤，滤液中加入环己烷，所述环己烷与甲苯的用量比为1:2 2:1 (v/v)，再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。
4.根据权利要求3所述的阿折地平新晶型的制备方法，其特征在于所述环己烷与甲苯的用量比优选为等体积比。
5.含有权利要求1所述阿折地平新晶型的药用组合物，其特征在于所述组合物含有治疗有效量的阿折地平新晶型。
6.根据权利要求5所述阿折地平新晶型的药用组合物，其特征在于所述组合物含有药物上可接受的辅料或载体。
7.根据权利要求5所述阿折地平新晶型的药用组合物，其特征在于所述组合物含有 29Γ15%所述阿折地平新晶型，余量为其药物上可接受的辅料或载体。
8.根据权利要求5所述阿折地平新晶型的药用组合物，其特征在于所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明提供了一种阿折地平新晶型及其制备方法和药用组合物，阿折地平新晶型的X-射线粉末衍射特征吸收峰2θ值为5.68、11.33、12.34、13.18、13.55、15.00、16.26、18.16、20.60、21.50、23.09、23.66、24.62、27.19。所述阿折地平新晶型的制备方法为将无定形的阿折地平与甲苯以1:4~1:6(w/v)用量比混合，加热，再加入活性炭搅拌过滤，滤液中加入环己烷，环己烷与甲苯的用量比为1:2~2:1(v/v)，再经析晶、过滤、干燥制得阿折地平新晶型。本发明所述阿折地平新结晶药性持久，静电较小，具有更高的稳定性，产品收率高，适合大规模生产。
文档编号C07D401/12GK102503935SQ20111039023
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月30日 优先权日2011年11月30日
发明者宋厚芳, 李延顺, 李永刚, 毕文慧, 纪存朋, 赵明媚, 鲁大东, 黄清华 申请人:青岛黄海制药有限责任公司