专利名称：一种马来酸氨氯地平的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域中一种马来酸氨氯地平的制备方法。
背景技术：
马来酸氨氯地平，化学名为消旋-2-[(2_氨乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1， 4- 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-3-乙基-5-甲基酯马来酸盐，主要用于治疗高血压和心绞痛等疾病。马来酸氨氯地平是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，与通常使用的钙通道阻滞剂相比，它具有降压效果平稳、起效时间长及副作用少等特点。它作为外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压；也可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，从而缓解心绞痛。马来酸氨氯地平由于其独特的优点，已在临床得到广泛的应用。医药市场对其要求曾显著的逐年递长的趋势，但其合成工艺尚不完善。为满足临床要求，需要更适合工业生产的合成工艺。欧洲专利EP89167首次公开了制备马来酸氨氯地平的工艺，它是将氨氯地平溶解在乙酸乙脂或乙醇中，再加入固体马来酸，于是氨氯地平马来酸便沉淀下来。这种盐再经过滤和在乙酸乙脂或丙酮/乙酸乙脂1 1混合物中重结晶，得到该盐的纯品。但该工艺在工业化生产中遇到了副产物和杂质偏多的问题。中国专利CN1272319C公开了一种制备氨氯地平马来酸盐的工艺，氨氯地平或其加成盐在酸性环境下与马来酸反应。说明书中指出， 该工艺可使用多种溶剂包括水、醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，酯类如乙酸乙酯，酮类如丙酮， 腈类如乙腈，醚类如二噁烷或四氢呋喃，碳氢化合物如甲苯，或它们的混合物。最后析出马来酸氨氯地平晶体，将晶体用乙醇洗涤后干燥得成品。该合成工艺存在的主要缺点是1、溶解原料耗费的溶剂量较大；2、若用乙醇或其他溶剂做成盐溶剂得到的成品晶体较差，过滤困难，收率较低；3、该工艺中干燥时间较长，为M小时以上。因此，研制开发一种马来酸氨氯地平的制备方法一直是亟待解决的新课题。
发明内容
本发明目的在于提供一种马来酸氨氯地平的制备方法，以马来酸和氨氯地平游离碱为起始原料制备马来酸氨氯地平的方法，该方法采用无水甲醇为溶剂，分别用无水甲醇溶解固体马来酸和氨氯地平，将得到的马来酸甲醇溶液缓慢滴加到经过滤得到的氨氯地平甲醇溶液中，滴加过程中晶体逐渐析出，滴加结束后，保温搅拌，然后冷却至o-io°c，静置养晶，以结晶后过滤得到的母液作为溶解下一批氨氯地平固体的溶剂，在本发明的制备方法中干燥时间短，节约原料、周期较短、适合工业化生产。本发明的目的是这样实现的一种马来酸氨氯地平的制备方法，以马来酸和氨氯地平游离碱为起始原料，其制备方法包括如下步骤(1)将马来酸加入无水甲醇或母液中，加热溶解，过滤得到马来酸甲醇溶液，进到成品区的反应瓶中；
(2)将氨氯地平游离碱加入无水甲醇溶解，搅拌至全溶透明，冷却，得到氨氯地平游离碱甲醇溶液；(3)将步骤⑵所得的氨氯地平游离碱甲醇溶液慢慢滴加到步骤⑴所得的马来酸甲醇溶液中；(4) 20_50°C保温搅拌，冷却至0-10°C，静置析晶；(5)得到的晶体用无水乙醇洗涤，干燥得成品；所述制备方法步骤(1)中无水甲醇与马来酸的体积或重量比为2-5 1 ；所述制备方法步骤O)中无水甲醇与氨氯地平游离碱的体积或重量比为1-3 1;所述制备方法步骤(3)中温度保持在20°C，且滴加速度要缓慢，以均勻析晶为准，滴加时间为2-5小时； 所述制备方法步骤中静置析晶时间12-15小时；所述制备方法步骤(5)中用无水乙醇分3次洗涤过滤出的晶体，先在室温下干燥2小时后于40°C下，真空干燥2小时；所述母液为步骤(4)得到的晶体的混合物经离心过滤得到的。本发明的要点在于马来酸氨氯地平的制备方法。其原理是对马来酸氨氯地平成盐的溶剂进行了重大改进，建立了无水甲醇反应体系。分别用无水甲醇溶解固体马来酸和氨氯地平，将得到的马来酸甲醇溶液缓慢滴加到经过滤得到的氨氯地平甲醇溶液中，滴加过程中晶体逐渐析出，滴加结束后，保温搅拌。然后冷却至0-5°C，静置养晶，将养晶后过滤得到的母液直接作为溶剂，在无需添加额外的无水甲醇情况下溶解下批氨氯地平固体，这样初次溶解氨氯地平的无水甲醇可以被反复利用。一种马来酸氨氯地平的制备方法与现有技术相比，具有对马来酸氨氯地平成盐的溶剂进行了重大改进，建立了无水甲醇反应体系，成品晶型有很大改善，真空过滤容易，提高了收率，以结晶后过滤得到的母液作为溶解下一批氨氯地平固体的溶剂，降低了无水甲醇用量，提高了溶剂利用率，节约了溶媒处理成本，缩短了干燥时间，大幅度缩短了操作时间等优点，将广泛的应用于药物合成领域中。
下面结合附图及实例对本发明进行详细说明。图1是本发明马来酸氨氯地平结构式图。图2是制备本发明马来酸氨氯地平的设备流程图。
具体实施例方式以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明， 本发明并不限于这些内容。实施例一、马来酸氨氯地平盐的制备步骤1，马来酸溶液及氨氯地平溶液的制备在35_40°C条件下，在搪玻璃罐1中， 将3. 0公斤固体马来酸全部溶解到7升无水甲醇里，将该溶液以加压过滤的方式通过压滤器2滤入干净的搪玻璃罐4 ；在20-25°C条件下，在搪玻璃罐1中，将10公斤固体氨氯地平全部溶解到15升无水甲醇里。溶液以加压过滤方法通过压滤器2入干净的搪玻璃罐3。步骤2，马来酸氨氯地平盐的生成将前一步骤制得的马来酸溶液通过搪玻璃罐4 缓慢滴加入搪玻璃罐3中，反应器内温度保持在20-25°C，滴加完毕，在20-30°C保温搅拌混合物3小时后，再缓慢冷却到3°C，混合物静置12小时。步骤3，马来酸氨氯地平盐的过滤及干燥将静置后的混合物经离心机5离心滤出马来酸氨氯地平晶体，以3 X 10升无水乙醇洗涤过滤器上的产物并在室温下干燥2小时，然后于40士2°C下在干燥器6中真空0. 09Mpa干燥2小时，即得马来酸氨氯地平成品；收率 11. 5-12公斤的马来酸氨氯地平；纯度(HPLC)杂质含量< 0. 5%。无水甲醇作为母液的再利用在步骤3中混合物经离心机离心滤出的甲醇溶液直接作为溶剂，在无需添加额外的无水甲醇情况下溶解10公斤氨氯地平固体，继续上述的操作；连续套用十批，得出的成品经全检质量均合格。实施例二、马来酸氨氯地平盐的制备步骤1，马来酸溶液及氨氯地平溶液的制备在35_40°C条件下，在搪玻璃罐1中， 将3. 5公斤固体马来酸全部溶解到7升无水甲醇里，将该溶液以加压过滤的方式通过压滤器2滤入干净的搪玻璃罐4 ；在20-25°C条件下在搪玻璃罐1中将15公斤固体氨氯地平全部溶解到15升无水甲醇里，溶液以加压过滤方法通过压滤器滤2入干净的搪玻璃罐3。步骤2，马来酸氨氯地平盐的生成将前一步骤制得的马来酸溶液通过搪玻璃罐4 缓慢滴加入搪玻璃罐3中，反应器内温度保持在20-25°C，滴加完毕，在25-40°C保温搅拌混合物2小时后，再缓慢冷却到0°C，混合物静置12小时。步骤3，马来酸氨氯地平盐的过滤及干燥将静置后的混合物经离心机5离心滤出马来酸氨氯地平晶体，以3X 10升无水乙醇洗涤过滤器上的产物并在室温下干燥2小时， 然后于40士2°C下在干燥器6中真空0. 09Mpa干燥2小时，即得马来酸氨氯地平成品；纯度 (HPLC)杂质含量< 0. 5%。无水甲醇作为母液的再利用在步骤3中混合物经离心机离心滤出的甲醇溶液直接作为溶剂，在无需添加额外的无水甲醇情况下溶解15公斤氨氯地平固体，继续上述的操作；连续套用十批，得出的成品经全检质量均合格。实施例三、马来酸氨氯地平盐的制备步骤1，马来酸溶液及氨氯地平溶液的制备在35_40°C条件下在搪玻璃罐1中将 1. 4公斤固体马来酸全部溶解到7升无水甲醇里，将该溶液以加压过滤的方式通过压滤器2 滤入干净的搪玻璃罐4 ；在20-25°C条件下在搪玻璃罐1中将5公斤固体氨氯地平全部溶解到15升无水甲醇里，溶液以加压过滤方法通过压滤器2滤入干净的搪玻璃罐3。步骤2，马来酸氨氯地平盐的生成将前一步骤制得的马来酸溶液通过搪玻璃罐4 缓慢滴加入搪玻璃罐3中，反应器内温度保持在20-25°C，滴加完毕，在25-50°C保温搅拌混合物5小时后，再缓慢冷却到10°C，混合物静置12小时。步骤3，马来酸氨氯地平盐的过滤及干燥将静置后的混合物经离心机5离心滤出马来酸氨氯地平晶体，以3X 10升无水乙醇洗涤过滤器上的产物并在室温下干燥2小时， 然后于40士2°C下在干燥器6中真空0. 09Mpa干燥2小时，即得马来酸氨氯地平成品；纯度 (HPLC)杂质含量< 0. 5%。无水甲醇作为母液的再利用在步骤3中混合物经离心机离心滤出的甲醇溶液直接作为溶剂，在无需添加额外的无水甲醇情况下溶解5公斤氨氯地平固体，继续上述的操作；连续套用十批，得出的成品经全检质量均合格。
权利要求
1.一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于以马来酸和氨氯地平游离碱为起始原料，其制备方法包括如下步骤(1)将马来酸加入无水甲醇或母液中，加热溶解，过滤得到马来酸甲醇溶液，进到成品区的反应瓶中；(2)将氨氯地平游离碱加入无水甲醇溶解，搅拌至全溶透明，冷却，得到氨氯地平游离碱甲醇溶液；(3)将步骤( 所得的氨氯地平游离碱甲醇溶液慢慢滴加到步骤(1)所得的马来酸甲醇溶液中；(4)20-50°C保温搅拌，冷却至0-10°C，静置析晶；(5)得到的晶体用无水乙醇洗涤，干燥得成品。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤(1)中无水甲醇与马来酸的体积或重量比为2-5 1。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤O)中无水甲醇与氨氯地平游离碱的体积或重量比为1-3 1。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤(3)中温度保持在20°C，且滴加速度要缓慢，以均勻析晶为准，滴加时间为2-5小时。
5.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤中静置析晶时间12-15小时。
6.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤( 中用无水乙醇分3次洗涤过滤出的晶体，先在室温下干燥2小时后于40°C下，真空干燥2小时。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的制备方法，其特征在于所述母液为步骤(4)得到的晶体的混合物经离心过滤得到的。
全文摘要
一种应用于药物合成领域中的马来酸氨氯地平的制备方法，以马来酸和氨氯地平游离碱为起始原料，其制备方法包括如下步骤将马来酸加入无水甲醇或母液中，加热溶解，过滤得到马来酸甲醇溶液，进到成品区的反应瓶中；将氨氯地平游离碱加入无水甲醇溶解，搅拌至全溶透明，冷却，得到氨氯地平游离碱甲醇溶液；将所得的氨氯地平游离碱甲醇溶液慢慢滴加到所得的马来酸甲醇溶液中；保温搅拌，冷却，静置析晶；得到的晶体用无水乙醇洗涤，干燥得成品。该发明对马来酸氨氯地平成盐的溶剂进行重大改进，建立无水甲醇反应体系，成品晶型有很大改善，真空过滤容易，提高收率，以结晶后过滤得到的母液作为溶解下一批氨氯地平固体的溶剂，降低无水甲醇用量，提高了溶剂利用率，节约溶媒处理成本，缩短干燥时间，大幅度缩短操作时间。
文档编号C07D211/90GK102382041SQ201110397020
公开日2012年3月21日 申请日期2011年12月2日 优先权日2011年12月2日
发明者崔振强, 杨亚圣, 王飞, 董爱军, 金玉坤, 陈铮, 雷健 申请人:东北制药集团股份有限公司