专利名称：一种奈多罗米钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种从间胺基苯甲醚制备抗过敏性炎症药物奈多罗米钠的制备方法。
背景技术：
9-乙基-6，9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基 _4H_ 比喃并[3，2_g]喹啉 _2，8_ 二羧酸钠(中文名称奈多罗米钠，英文名称=Nedocromil sodium)是由英国Fison制药公司于 20世纪80年代后期开发成功的抗过敏性炎症药物。本药是目前抗炎作用最强的非留体抗炎平喘药，是目前国际上最受注目的抗过敏性炎症的药物。美国卫生与人类保健部、欧美诸国制定的哮喘防治标准中，均把奈多罗米钠作为“一线药物”推荐。此品种目前国内未有申报和生产。对于奈多罗米钠的合成，在国内文献中，1999年中国医药科技出版社出版的《有机药物合成法》P439 442(下称文献1)和中国药学会主办的《现代药物与临床》杂志2011 年第25卷第2期P142-144(下称文献幻分别描述了两种不同的合成方法。文献1的方法步骤繁多，中间体多为油状物，其工艺不利于产品质量控制和不适合工业化生产。文献2 列出的方法步骤相对较短，但是其方法中从3-甲氧基乙酰苯胺(化合物B)合成3-乙酰胺基-4，6-二乙酰基苯酚(化合物E)的过程是在同一苯环上同时进行两次傅-克酰化反应， 还有醚键断裂也不完全问题，所以造成奈多罗米钠的合成过程的关键中间体化合物E纯度不高，实际收率很低，仅有15%左右。在国外文献中，EP0030423(下称文献幻也揭示了奈多罗米钠的一种合成方法，其工艺过程与文献2的方法大体一致，尽管也提到了二乙酰化是通过两步反应完成，但没有分离出第一次乙酰化产生的异构体化合物C2，醚键断裂也不完全，也存在文献2的缺点。EP0052^0(下称文献4)针对苯环的再次乙酰化反应进行了专门研究，指出制备二乙酰化合物的反应是一个比较难进行的化学反应，并且明确表明对第一次乙酰化产生的类似化合物I的化合物在特定条件下可以制得二乙酰化合物，而类似化合物II的化合物再进行第二次乙酰化制二乙酰化合物的反应很难实现。
权利要求
1. 一种9-乙基-6,9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2,8-羧酸(奈多罗米)及其钠盐(奈多罗米钠)的制备方法，由下述反应步骤制得以间胺基苯甲醚为原料，经胺基酰化反应制得3-甲氧基乙酰苯胺；再经傅-克酰基化反应制得3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺及异构体3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺；3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺经醚的碳氧键断裂反应以及分离除去异构体3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺，制得3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚；3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚经第二次经傅-克酰基化反应制得3-乙酰胺基-4，6- 二乙酰基苯酚；3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚经取代反应制得3-乙胺基-4，6- 二乙酰基苯酚；3-乙胺基-4，6- 二乙酰基苯酚经成醚反应制得3-烯丙基氧基-4，6- 二乙酰-N-乙基苯胺；3-烯丙基氧基-4，6- 二乙酰-N-乙基苯胺经Claisen重排制得化合物4，6- 二乙酰基-3-乙氨基-2-烯丙基苯酚；4，6- 二乙酰基-3-乙氨基-2-烯丙基苯酚经催化加氢还原制得4，6- 二乙酰基-3-乙氨基-2-丙基苯酚；4，6- 二乙酰基-3-乙氨基-2-丙基苯酚与草酸二乙酯缩合成环制得9-乙基-6，9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8- 二羧酸乙酯；9-乙基-6，9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8- 二羧酸乙酯经酯水解制得9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2_g]喹啉_2，8_ 二羧酸(即奈多罗米)；9-乙基-6,9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2,8- 二羧酸与钠离子成盐制得9-乙基-6，9- 二氢-4，6- 二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸钠(即奈多罗米钠)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于3-甲氧基乙酰苯胺、乙酰氯与催化剂三氯化铝在极性溶剂中0 20°C进行傅-克酰化反应2 4h，反应结束将反应液倾入水中，有机溶剂萃取，浓缩至干得3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺和3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺的混合物；反应式如下BC1C2O
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在极性溶剂中3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺和3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺混合物与催化剂碘化钠、三氯化铝在20 30°C反应10 15h，反应毕，3-甲氧基-4-乙酰基-乙酰苯胺转变成3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚，将反应液倾入水中，加入硫代硫酸钠，用有机溶剂提取出3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚和 3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺，分离除去3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺，得到3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚的碱性水溶液，无机酸(盐酸、硫酸)调至弱酸性，抽滤得3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚；反应式如下
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在极性溶剂中，3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚、酰化剂乙酰氯与催化剂三氯化铝在36 41°C进行傅克酰化反应60 120h，然后倾入冰水中，有机溶剂萃取，浓缩得3-乙酰胺基-4，6-二乙酰基苯酚；反应式如下
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于分离除去3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺的方法，用碱性水溶液反萃溶解有3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚和3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺两种混合物的有机溶剂，3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚成酚钠盐而溶于水层，而3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺仍保留在有机层中，从而分离掉3-甲氧基-6-乙酰基-乙酰苯胺，得到只含有3-乙酰胺基-4-乙酰基苯酚的碱性水溶液。
6.根据权利要求2-5所述的方法，其特征在于其所述的极性溶剂或有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求3、5所述的方法，其特征在于其所述的碱性水溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或多种的水溶液。
全文摘要
本发明公开了9-乙基-6，9-二氢-4，6-二氧代-10-丙基-4H-比喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸钠(奈多罗米钠)的一种制备方法，它以间胺基苯甲醚(化合物A)为原料，缩合反应生成化合物B，第一次傅-克酰化反应得到化合物C1和C2，脱甲基并分离去异构体C2得化合物D，再进行第二次傅-克酰化得到二乙酰化合物E，再经取代、成醚、重排、还原、成环、水解、成盐反应得到奈多罗米钠(化合物L)，本发明的方法提高了奈多罗米钠合成收率。
文档编号C07C231/12GK102516252SQ201110438908
公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者吴勇, 李蕾蕾, 梁勇, 海俐, 陈秀权, 陈逢春 申请人:四川滇虹医药开发有限公司, 滇虹药业集团股份有限公司