专利名称：17β-氨基-11α-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮修饰的RGD四肽，其合成和在医学中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及17 β -氨基-11 α -羟基雄甾_1，4_ 二烯_3酮修饰的RGD四肽及其合成方法和应用。本发明化合物如通式I所示。AA选自Ser残基、Phe残基或Val残基。本发明采用泼尼松诱导的小鼠骨质疏松模型评价了本发明化合物的抗骨质疏松活性。试验结果表明，本发明化合物具有优异的抗骨质疏松活性，可制备成抗骨质疏松剂。在扫描电镜下本发明化合物具有稳定的纳米结构。本发明属于生物医药领域。
权利要求
1.通式I的化合物
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于: (1)将Ila-羟基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮氨基化生成。17β -氨基_11 a -羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮； (2)将Boc-Ser，Boc-Val 和 Boc-Phe 分别引入 17 β -氨基-11 α -羟基雄甾-1，.4-二烯-3-酮的17 β-氨基上，生成17 β-(Boc-Ser-氨基)-11α-羟基雄留_1，4_ 二烯-3-酮，17 β - (Boc-Val-氨基)-1I α -羟基雄甾-.1，.4_ 二烯 _3_ 酮和 17 β - (Boc-Phe-氨基)-1 I α -羟基雄甾-1，4- 二烯-3-酮； (3)将17 β-(Boc-Ser-氨基)-1la-羟基雄甾-1，4_ 二烯 _3_ 酮，17 β -(Boc-Val-氨基)-11 α-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮和17 β-(Boc-Phe-氨基)-11α-羟基雄甾-1，.4-二烯-3-酮脱去Boc，生成17P-(Ser-氨基)-11α-羟基雄留_1，4_ 二烯-3-酮，.17 β - (Val-氨基)-1 I α -羟基雄甾-1，4_ 二烯_3_酮和17 β - (Phe-氨基)-1 I α -羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮；(4)将Boc-Asp (OBzl)引入到 17 β - (Boc-Asp (OBzl)-Ser-氨基)-11 α -羟基雄甾-1，.4- 二烯-3-酮，17 β -(Val-氨基)_11 α -羟基雄留 _.1，4_ 二烯 _3_ 酮和 17 β -(Phe-氨基)-11 α -羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮中生成 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Ser-氨基)-1I α -羟基雄甾-1，4- 二烯-3-酮，17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Val-氨基)-11 α -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Phe-氨基)-1la-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮； (5)将17 β-(Boc-Asp(OBzl)-Ser-氨基)-1la -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮，17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Val-氨基)-1la -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和 17 β-(Boc-Asp (OBzl)-Phe-氨基)-1la -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮脱去 Boc，生成 17 β-(Asp (OBzl)-Ser-氨基羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮，17 β-(Asp (OBzl)-Val-氨基)-1la -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和.17 β-(Asp (OBzl)-Phe-氨基)-11 α-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮；(6)将Boc-Arg(Tos)和 Gly-OMe 偶联为 Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe ；(7)将Boc-Arg(Tos)-Gly-OMe 水解为 Boc-Arg(Tos)-Gly ；(8)将Boc-Arg (Tos) -Gly 与 17 β - (Asp (OBzl) -Ser-氛基)-11 a -轻基雄留-1,.4- 二烯-3-酮，17 β-(Asp (OBzl)-Val-氨基)_11 α -羟基雄甾 _1，4_ 二烯-3-酮和.17 β - (Asp (OBzl) -Phe-氨基)-1 I α -羟基雄甾-.1，4_ 二烯 _3_ 酮偶联为 17 β - (Boc-Arg (Tos) -Gly-Asp (OBzl) -Ser-氛基)-11 α -轻基雄留-.1,4- 二稀-3-丽，17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl) -Val-氛基)-11 α -轻基雄留-1,4- 二稀-3-丽和 17 β - (Boc-Arg (Tos) -Gly-Asp (OBzl) -Phe-氨基)-11 α -轻基雄留-1,4- 二烯-3-酮； (9)将17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Ser-氛基)-1la -轻基雄留-1,4- 二稀-3-丽，17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Val-氛基)-1la -轻基雄留-1,4- 二稀-3-丽和 17 β - (Boc-Arg (Tos)-Gly-Asp (OBzl)-Phe-氛基)-11α-羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮在三氟醋酸和三氟甲磺酸的作用下脱除保护基，得到通式I的合物17 β-(Arg-Gly-Asp-Ser-氨基)-11 α -羟基雄留-1，4- 二烯-3-酮，17 β-(Arg-Gly-Asp-Val-氨基)_11 α -羟基雄甾-1，4- 二烯-3-酮和。17 β -(Arg-Gly-Asp-Phe-氛基)-11 α -轻基雄留-1,4- 二稀-3-丽。
3.权利要求1所述通式I的化合物在制 备抗骨质疏松药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及17β-氨基-11α-羟基雄甾-1，4-二烯-3酮修饰的RGD四肽及其合成方法和应用。本发明化合物如通式I所示。AA选自Ser残基、Phe残基或Val残基。本发明采用泼尼松诱导的小鼠骨质疏松模型评价了本发明化合物的抗骨质疏松活性。试验结果表明，本发明化合物具有优异的抗骨质疏松活性，可制备成抗骨质疏松剂。在扫描电镜下本发明化合物具有稳定的纳米结构。
文档编号C07K5/103GK103172699SQ20111043904
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者彭师奇, 赵明, 王玉记, 吴建辉, 李宁, 吴国锋, 李春波 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂