专利名称：一种n-羧甲基戊脒的合成方法
技术领域：
本发明涉及ェ业上生产心血管药物络沙坦原料咪唑醛的关键中间体-基戊脒的合成方法。
-N-羧甲
背景技术：
N-羧甲基戊脒(结构如(II)所示)为现在エ业上生产心血管药物络沙坦原料咪唑醛(化合物III)的关键中间体。洛沙坦因其降压效果明显，耐受性好，对心血管疾病有独特的疗效和保护作用，已经成为临床使用最普遍的抗高血压药物之一。随着洛沙坦需求的不断増加，开发ー种安全、方便且适合于エ业生产的N-羧甲基戊脒的方法从而更好的合成咪唑醛很有必要。目前文献上报到的咪唑醛(结构如(III)所示)的合成路线主要有以下四条路线ー(1、US4355040(1982) ;2、EP0403159A2 (1990) ;3、Synthetic Communications, 2971-2977, 22 (20), 1992 :4、中国药物化学杂志，271-276,8 (04)，1998)
权利要求
1.ー种式(II)所示的N-羧甲基戊脒的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤以式(IV)所示的戊腈和甲醇为原料，经酯化反应得到式(I)所示的戊亚胺酸甲酯盐酸盐，所述戊亚胺酸甲酯盐酸盐经游离得到式(V)所示的戊亚胺酸甲酯碱，所述戊亚胺酸甲酯碱与甘氨酸经脒化反应制得式(II)所示的N-羧甲基戊脒；
2.如权利要求1所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于酯化反应温度为-10 15°C，酷化反应时间为10 20小时；所述戊腈、甲醇和乙酰氯三者的摩尔比为 1 2 5 1 3。
3.如权利要求2所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于酯化反应温度为-5 5°C。
4.如权利要求1所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于酯化反应温度为O 5°C ；所述戊腈、甲醇和乙酰氯三者的摩尔比为1 3 4 1 2。
5.如权利要求1 4之一所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于所述的游离包括如下步骤在所得反应液A中加入苯类溶剤，并加入碱液中和至pH值为8 10，得到式(V)所示的戊亚胺酸甲酯碱的溶液。
6.如权利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于所述的苯类溶剂为甲苯。
7.如权利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于所述的游离还包括如下步骤所述反应液A加入碱液中和至pH值为8 10后，静置分层，分离出的有机层蒸除其中的乙酸甲酯和甲醇，得到戊亚胺酸甲酯碱的溶液。
8.如权利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于所述的脒化反应包括如下步骤在戊亚胺酸甲酯碱的溶液中加入甲醇、甲醇钠和甘氨酸，所述戊亚胺酸甲酯碱和甘氨酸在甲醇钠催化下进行反应，充分反应后调节反应液PH至6 8，经分离得到式(II) 所示的N-羧甲基戊脒。
9.如权利要求8所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于脒化反应温度为0 5°C，脒化反应时间为15 20小吋。
10.如权利要求8所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特征在于脒化反应使用的甘氨酸与戊腈的摩尔比为1.0 1.00 1.20，甲醇钠与甘氨酸的摩尔比为0.05 0.1 1。
全文摘要
一种式(II)所示的N-羧甲基戊脒的合成方法，包括如下步骤以式(IV)所示的戊腈和甲醇为原料，经酯化反应得到式(I)所示的戊亚胺酸甲酯盐酸盐，所述戊亚胺酸甲酯盐酸盐经游离得到式(V)所示的戊亚胺酸甲酯碱，所述戊亚胺酸甲酯碱与甘氨酸经脒化反应制得式(II)所示的N-羧甲基戊脒；所述的酯化反应是以式(IV)所示的戊腈和甲醇为原料，在乙酰氯的作用下，充分反应生成戊亚胺酸甲酯盐酸盐，所得反应液A直接用于下一步反应。本发明方法安全、环保、操作方便、所得产品收率高质量好，适合工业化生产。
文档编号C07C257/14GK102584628SQ20111045767
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者任海华, 何牮石, 叶锐, 唐巍, 游金宗, 蒋善会, 蔡金元, 许惠钢 申请人:杭州科本药业有限公司, 江苏科本医药化学有限公司