专利名称：双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及与常规药物相比显示极佳5’ -AMP活化蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase,AMPK)活化作用和癌细胞增殖抑制作用的双胍衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
糖尿病的特征为持续高血糖，它是影响碳水化合物和脂类代谢的疾病。该疾病因高血糖导致的血流异常和糖利用降低导致的全身并发症而恶化。糖尿病由胰岛素缺陷或胰岛素抗性诱导，将由胰岛素抗性引起的糖尿病称为2型糖尿病。2型糖尿病由在递送糖到细胞的过程中胰岛素功能的失常所引起，该失常的原因 是胰岛素受体数减少或经受体的信号转导系统缺陷，这种病症被称为胰岛素抗性，2型糖尿病因血液胰岛素过多而直接破坏血管并且加重代谢综合征。已经使用多种药物来治疗2型糖尿病。但除甲福明二甲双胍外，药物在降低血糖方面仅部分有效，并且不足以有效预防严重并发症(例如失明、瘫痪、内出血、肾衰竭、外周神经病变、足溃疡等)。例如基于磺酰脲的药物使胰腺分泌胰岛素以降低血糖。基于磺酰脲的药物的治疗作用很快消失。而且，基于磺酰脲的药物诱导脂代谢异常，从而导致动脉硬化、增重和由低血糖引起的脑损伤。此外，由于基于格列酮的药物解决脂肪组织的胰岛素抗性问题而将其与甲福明联用，但它具有损伤视网膜血管的副作用。由于这些原因，使用基于格列酮的药物需要特别小心。甲福明不诱导低血糖，而且其解决了脂肪组织、肝组织和肌肉组织的胰岛素抗性问题，它起到大大降低血糖并且降低糖基化血红蛋白水平的功能。此外，已知甲福明使对碳水化合物和脂类代谢进行生理学控制的AMP活化的蛋白激酶活化，并且已报道其降低血糖水平、改善脂类状态且使月经失调、排卵和妊娠正常化。此外，已证明在使用甲福明治疗P53基因缺陷的癌细胞时，甲福明活化癌细胞的AMPK酶并且改变代谢能量通路，从而使癌细胞因不能适应改变的代谢通路而最终死亡[MonicaBuzzai 等，Systemic Treatment with the Antidiabetic drug Metformin SelectivelyImpairs p53-Deficient Tumor Cell Growth, Cancer Res 2007 ；67 :(14)]。此外，Josie丽Evans报道了以下结论的研究与未施用甲福明的2型糖尿病患者相比，施用甲福明的患者患癌症的风险更低[Josie MM, Evans et al. BMJ. 2005, 330,1304-1305]。此外，Samantha L. Browker报道与口服磺酰脲或施用胰岛素的2型糖尿病患者相比，口服甲福明的患者的癌症死亡率更低[Samantha L等，Diabetes mellitusCare. 2006，29，254-258]。越来越多的临床证据表明癌症干细胞参与癌症的复发和转移。肿瘤组织中癌症干细胞的含量为0.2%以下，但癌症干细胞不能通过常规抗癌化学疗法去除。甲福明对癌症干细胞有抗癌作用并且有极佳的耐受性。针对甲福明的近期研究称，当单独施用抗癌药物多柔比星时，癌症干细胞几乎没有变化，但与甲福明一起施用时，它们去除癌症干细胞[Heather A. Hirsch 等，Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and ActsTogether with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission, CancerRes 2009 ；69 (19) October 1,2009]。然而，甲福明通常一天施用3次，单次剂量约为500mg或更高。因此，为了将甲福明制备为一天施用一次的持续释放片剂，该片剂应含有约1500mg或更高的甲福明，但这样的片剂对于大部分患者来说太大而无法服用。此外，由于目前上市的延长释放制剂包含约750mg的甲福明，所以应服用至少2片。由于这些原因，对于比常规甲福明显示更佳药理作用且具有改进的生理化学特性的基于甲福明的物质存在需要。公开内容
技术问题
本发明旨在提供与常规药物相比以低剂量施用时显示极佳AMPK活化作用和癌细胞增殖抑制作用的新双胍衍生物或其可药用盐，以及其制备方法。本发明还旨在提供包含上述化合物作为活性成分的药物组合物，以治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。技术方案本发明的一个方面提供具有N4-N5取代的式I所示双胍衍生化合物或其可药用盐。[式I]
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐 [式I]
2.权利要求I的式I的化合物或其可药用盐，其中RpR2和R3独立地为氢或选自以下的非氢取代基未取代的CV7烷基，被选自C5_12芳基、C5_12杂芳基、C3_1(l环烷基、羟基和卤素的至少一个非氧取代基取代的Cu烧基，C^6烧氧基，未取代的C2_4稀基，未取代的C3_1(l环烧基，羟基，齒素，C5_12芳基和c5_12杂芳基；而且 所述芳基和杂芳基是未取代的或被选自CV4烷基、CV4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代，所述芳基和杂芳基的所述非氢取代基进一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羟基或卤素取代。
3.权利要求2的式I的化合物或其可药用盐，其中R1是选自以下的非氢取代基未取代的Cm烷基、被C5_12芳基或C5_12杂芳基取代的CV6烷基、未取代的c2_4烯基、未取代的c3_1(l环烷基、C5_12芳基和c5_12杂芳基， R2是未取代的CV7烷基、C5_12芳基、C5_12杂芳基或氢， R3是选自以下的非氢取代基未取代的CV7烷基、被C5_12芳基或C5_12杂芳基取代的CV6烷基、未取代的C3_1(l环烷基、c5_12芳基；和c5_12杂芳基，而且 所述芳基和杂芳基是未取代的或被选自CV4烷基、CV4烷氧基、羟基和卤素的至少一个非氢取代基取代，所述芳基和杂芳基的所述非氢取代基进一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羟基或卤素取代。
4.权利要求3的式I的化合物或其可药用盐，其中R1是选自以下的非氢取代基未取代的Cm烷基、被C5_12芳基或C5_12杂芳基取代的CV6烷基、未取代的C2_4烯基、未取代的C3_1(l环烷基、C5_12芳基和c5_12杂芳基， R2是未取代的CV7烷基、C5_12芳基、C5_12杂芳基或氢， R3是选自以下的非氢取代基未取代的CV7烷基、被C5_12芳基或C5_12杂芳基取代的CV6烷基、未取代的C3_1(l环烷基、c5_12芳基和c5_12杂芳基，而且 所述芳基和杂芳基可以是未取代的或被选自Cu烧基、CV4烧氧基、轻基和齒素的至少一个非氢取代基取代，所述芳基和杂芳基的所述非氢取代基进一步被Cy烷基、Cy烷氧基、羟基或卤素取代，所述芳基和杂芳基选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基和萘基。
5.权利要求I的式I的化合物或其可药用盐，其中所述式I的化合物是N4-丁基-N5-环庚基双胍；N4-丙基-N5-甲基双胍；N4-己基-N5-甲基双胍；N4_烯丙基-N5-甲基双胍；N4-苄基-N5-甲基双胍；N4-(苯乙基)-N5-甲基双胍；N4_己基_N5_( 丁 -2-基)双胍；N4-(苯乙基)-N5- (丁 -2-基)双胍；N4，N5- 二丁基双胍；N4_己基-N5- 丁基双胍；N4-异丙基-N5- 丁基双胍；N4-( 丁 -2-基)-N5- 丁基双胍；N4_烯丙基-N5- 丁基双胍；N4-环戊基-N5- 丁基双胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5- 丁基双胍；N4_金刚烷基-N5- 丁基双胍；N4- (4-溴)苯基-N5- 丁基双胍；N4-苄基-N5- 丁基双胍；N4_ (2-氯)苄基-N5- 丁基双胍；N4-(3-氯)苄基-N5- 丁基双胍；N4-(4-氯)苄基-N5- 丁基双胍；N4-(4_甲氧基)苄基-N5-丁基双胍；N4-(3，4-二氯)苄基-N5-丁基双胍；N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-丁基双胍；N4-((4-氯)苯乙基)-N5-丁基双胍；N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-环己基双胍；N4-(苯乙基)-N5-环己基双胍；N4-(吡啶-3-基)甲基-N5-苯基双胍；N4_烯丙基-N5-苄基双胍；N4-环戊基-N5-苄基双胍；N4-环庚基-N5-苄基双胍；N4_(呋喃-2-基)甲基-N5-苄基双胍；N4- 丁基-N5-(苯乙基)双胍；N4-1-金刚烷基_N5_(苯乙基)双胍；N4-苯基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(4-氯)苯基-N5_(苯乙基)双胍；N4-(4_三氟甲基)苯基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(呋喃-2-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍；N4_(苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基)甲基-N5-(苯乙基)双胍；N4-苄基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(4_氟)苄基-N5-(苯乙基)双胍；N4-(噻吩-2-基)乙基-N5-(苯乙基)双胍；N4，N5_ 二(苯乙基)双胍；N4-甲基-N5，N5-(苄基)(甲基)双胍；N4-丁基-N5，N5-(苄基)(异丙基)双胍；N4-(4-甲氧基)苄基-N5，N5-(1-萘基甲基)(甲基)双胍；N4_(苯乙基)-N5，N5-(苯乙基)(甲基)双胍；财-(苯乙基)-阳，阳-(丁基)(乙基)双胍；财-(苯乙基)-阳，阳-二己基双胍或N4-(苯乙基)-N5，N5-( 丁基)(苄基)双胍。
6.权利要求I的式I的化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐是与选自以下的酸所成的盐甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯二甲酸、水杨酸、蒽基酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨氧乙酸、盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
7.制备式I化合物的方法，其包括 使式2化合物与式3化合物在至少一种有机溶剂中在碱的存在下反应，得到式4的化合物；以及 在催化剂的存在下用式5化合物使式4化合物脱硫，得到式I的化合物， [式I]
8.权利要求7的方法，其中所述碱选自三乙胺、三甲胺和二异丙基乙胺，以及所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和二甲基甲酰胺。
9.权利要求7的方法，其中所述催化剂是氧化汞、碘甲烷、碘甲烷/氮化银、碘甲烷/氯化银、过氧化物、铜或锌。
10.药物，其包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分。
11.药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分以治疗选自以下的疾病糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
13.权利要求11的药物组合物，其中所述癌症是乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌症、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
14.权利要求11的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、注射剂或液体剂的形式。
15.式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自以下的疾病之药物中的用途糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。
16.权利要求15的式I化合物或其可药用盐的用途，其中所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
17.权利要求15的式I化合物或其可药用盐的用途，其中所述癌症是乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌症、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
18.治疗疾病的方法，所述疾病选自糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症、肌肉痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症，所述方法包括 向患者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
19.权利要求18的方法，其中所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。
20.权利要求18的方法，其中所述癌症是乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、血液癌症、前列腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
全文摘要
本发明提供了具有N4-N5取代的式1所示的双胍衍生物或其可药用盐、其制备方法和包含所述双胍衍生物作为活性成分的药物组合物。与常规药物相比，甚至低剂量的本发明双胍衍生物也显示出极佳的AMPKα活化作用和癌细胞增殖抑制作用，这使其可用于治疗糖尿病、肥胖症、高血脂、高胆固醇血症、脂肪肝、冠状动脉病、骨质疏松、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。
文档编号C07C277/00GK102725264SQ201180005604
公开日2012年10月10日 申请日期2011年1月6日 优先权日2010年1月6日
发明者吴柱勋, 朴世焕, 李枝鲜, 田圣树, 金圣旭, 金德 , 金用恩, 闵昌熙 申请人:韩诺生物制药株式会社