专利名称：作为γ分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的新的取代的三唑衍生物。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征是丧失记忆，识别及行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10%超过65岁的人群且超过85岁的人群高达50%。这是痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病及癌症之后的第三大死亡原因。目前对于AD无有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过一千亿美元。AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因素相关，所述风险因素包括(I)年·龄，(2)家族史和(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素及低教育程度。在边缘和大脑皮质的特定神经病理学病变包括由磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结及淀粉样β肽纤维聚集的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样β (Α- β，Abeta或Αβ)肽。其一种为A β 1-42-肽(Abeta_42)的变体，据认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。Αβ是前体蛋白的蛋白分解产物，β淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)。AD的家族，早发性常染色体显性遗传形式在β -淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) I和2中与错义突变相关。在部分患者中,迟发性形式的AD与载脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相关，以及与最近在α 2-巨球蛋白中突变的发现相关，这种突变可能与至少30%的AD人口相关。尽管此异质性，全部形式的AD显示出类似的病理结果。遗传分析提供逻辑性治疗AD方法的最佳线索。迄今发现的全部突变，影响生产称为Abeta-肽(Αβ)特别是α β 42的淀粉样蛋白肽(amyloidogenicpeptides)的数量或质量，并提供AD的“淀粉样蛋白级联假设”的强烈支持(Tanzi andBertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽产生及AD病理之间的可能关连，强调需要更加了解Αβ生产的机制并强力保证在调节Aβ水平的医疗方法。Αβ肽的释放通过至少两种蛋白水解活性调节，分别称为在Αβ肽的端(Met-Asp键)及C-端(残基37-42)的β-和Y-分泌酶裂解。在分泌途径中，有证据证明分泌酶先裂解，导致s-APP β (8β)的分泌及11 kDa膜结合的羧基端片段(CFT)的保留。认为后者在Y-分泌酶裂解后会产生A β肽。较长的同工型A β 42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中带有某些突变的患者中选择性地增加，而且这些突变是与早发性家族AD相关。因此，许多研究者都相信A β 42是AD的发病机制的主要原因。现在已经清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，事实上是与不同的蛋白质的组装相关。Y (Y)-分泌酶活性位于含有至少四种成分的多重蛋白质复合物中早老蛋白(PS)杂二聚体，呆蛋白，aph-Ι和pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经由内切蛋白水解产生的氨基-及羧基端PS片段。催化剂位点的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的界面。呆蛋白最近被提议作为Y-分泌酶-基质受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):175-181)。据此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗AD的化合物中，Y -分泌酶-复合物变成首要目的之一。针对AD的Y -分泌酶，已经提出多种策略，包括直接针对催化位点，研发底物专一性的抑制剂及Y -分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al.，2004.当今药物开发治疗策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies),第 I 卷，1-6)。因此，描述了多种以分泌酶作为标靶的化合物(Larner，2004.阿尔茨海默氏病患者中作为治疗靶标的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。事实上，此发现经由生化研究证实，其中某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)对Y-分泌酶的效应得到证明(US 2002/0128319 ;Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112， 440)。使用NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环氧合酶(COX)的抑制活性，其可导致不要的副作用，及其低 CNS 渗透(Peretto et al. , 2005, J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen), —种缺乏Cox-抑制活性及相关胃毒性的对映体，在大的第三期试验中失败，因为与接受安慰剂的患者比较，该药物未明显改善患者的思考能力及进行日常活动的能力。W0-2009/103652涉及作为A β的调节剂的1Η-1，2，4-三唑-3-胺衍生物； W0-2009/032277涉及用作Y分泌酶调节剂的杂环化合物；
W0-2009/050227涉及用于抑制β淀粉样肽降低的哒嗪衍生物；
W0-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Αβ调节中的用途；W0-2010/010188涉及用
于治疗退化性关节疾病和炎性疾病的[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶化合物； W0-2010/098495涉及作为AD治疗剂的咪唑基吡嗪衍生物；
以及W0-2010/083141涉及用于降低β淀粉样蛋白产生的双环化合物。对于能调节g_分泌酶活性从而打开治疗AD的新路径的新化合物有强烈需求。本发明的一个目标是要克服或减轻至少现有领域的至少一个缺点，或者提供有用的其它选择。本发明的化合物或本发明的部分化合物与现有技术所公开的化合物相比，具有改良的代谢稳定性、改良的中央脑部可利用性、改进的溶解度、或降低的CYP抑制作用。因此，本发明的目标是提供这样的新化合物。发明简述
已发现本发明化合物可用作Y分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防AD。本发明涉及新的式⑴化合物
权利要求
1.一种式⑴化合物，
2.根据权利要求I的化合物，或其立体异构形式，其中Het1是具有式(a-1)、(a_2)、(a-3a)或(a-4)的杂环
3.根据权利要求I的化合物，或其立体异构形式，其中 Het1是具有式(a_l)、(a_2)或(a_3)的杂环 R3是CV4烷基； R4是氢； R5是氢或CV4烷基； R6是氢或CV4烷基； R7a是氢!或Cp4烧基； R7b是氢、C1^4烷氧基，或任选被一或多个卤代取代基取代的Cy烷基； R7c是氢或Cy烷基； Xa是CH或N ; XlO; A1是CR9 ;其中R9是氢、卤代或CV4烷氧基；A2是CH或N ;A3 和 A4 是 CH ; L1 是羰基、NR10、NH - (C=O)、或(C=O) -NH ;其中 R10 是氢或 C1^4 烷基； R1是环C3_7烧基；C2_6稀基；或任选被一或多个取代基取代的CV6烧基,所述取代基各自独立地选自NRllaR1' I-吡咯烷基和CV6烷氧基； L2代表直接键；0 ；NR13a ;或C1^3烷二基； R2是吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；六氢-1H-1，4- 二氮杂 -I-基；1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基；2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基；3，4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基；2_氧代-5-(三氟甲基)-I (2H)-吡啶基;或八1·; 其中吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、和六氢-1H-1，4- 二氮杂 -I-基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自环C3_7烧基、C^4烧擬基、轻基、齒代、Cu烧氧基、C^4烷氧基Cu烷基、CV4烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基； 其中每一 Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基,每一取代基独立选自齒代、吗啉基、C1^4烷氧基、和任选被一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基； 每一 Rlla独立为氢或CV4烧基； 每一 R12a独立为氢或CV4烷基； R13a是氢； 或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
4.根据权利要求I的化合物，其中 R1是环C3_7烷基、C2_6烯基、或任选被一或多个取代基取代的Cu烷基，所述取代基各自独立地选自卤代、氰基、I-吡咯烷基、I-哌啶基、4-吗啉基、NRllaR12a、环C3_7烷基，和CV6烷氧基; 其中每一环C3_7烷基可被一个或多个各自独立地选自卤代、Cy烷氧基、氰基、和任选被一个或多个齒代取代基取代的Cy烷基的取代基取代； L2 代表直接键;C2_6 烯二基；羰基；O ;S ；S(=0)P ；NR13a ；NR13b-C1^3 烷二基；(^3 烷二基-NR13e ;任选被一个或多个卤代取代基取代的烷二基；或CV3烷二基，其中两个偕氢原子可被C2_6烷二基置换； P代表I或2 ; R2是批略烧基；四氢!咲喃基；喊唳基；四氧批喃基；吗琳基；喊嚷基；环C3_7烧基；7K氢-1Η-1，4-二氮杂 -I-基；1，3-二氢-2Η-异吲哚-2-基；2，3-二氢-IH-吲哚-I-基；3，4-二氢-I (2Η)-喹啉基；3，4- 二氢-2 (IH)-异喹啉基；2-氧代_5_ (三氟甲基)-I (2Η)-吡唳基；却满基；1，3-苯并间_■氧杂环戍稀基；或Ar ; 其中吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、环C3_7烷基、六氢-1H-1，4- 二氮杂 -I-基、1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基、2，3- 二氢-IH-吲哚-I-基、3，4-二氢-I (2H)-喹啉基、3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基、1，2-二氢吡啶基、茚满基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基可被一个或多个取代基取代，每一取代基独立选自C2_6烯基、环C3_7烷基、Cy烷羰基、羟基、卤代、Cy烷氧基、Cy烷氧基Cy烷基、Cy烷氧基羰基、Ar、和任选被一个或多个卤代取代基取代的Cy烷基。
5.根据权利要求I的化合物，其中Het1是具有式(a-1)、(a_2)或(a_3)的杂环。
6.根据权利要求I的化合物，其中A1是CR9;其中R9是氢、卤代、或Cy烷氧基:A2是CH或N ;且A3和A4是CH。
7.根据权利要求I的化合物，其中L1是NH。
8.根据权利要求I的化合物，其中Het1是具有式(a-1)、(a_2)、(a_3a)或(a_4)的杂环。
9.根据权利要求I的化合物，其中该化合物是 5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)苯基]-1-(1-甲基)-1Η-1，2，4-三唑-3-胺， N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)-I-哌啶基]-1H-1, 2，4-三唑-3-胺· 2. 2HC1. 2. 7H20, 5-(2-氯苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-1, 2，4-三唑-3-胺· HCl · 2. 7H20, N-[3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-I-基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5_[3_(三氟甲基)-I-哌啶基]-1H-1, 2，4-三唑-3-胺， N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-I-(I-甲基乙基)-5-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1, 2，4-三唑-3-胺· HCl. H2O,或 N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-1, 2，4-三唑-3-胺· HCl. I. 5H20, 其立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
10.一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体、及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求I至9中任一项所定义的化合物。
11.一种用作药物的根据权利要求I至9中任一项所定义的化合物。
12.根据权利要求I至9中任一项所定义的化合物，其用于治疗或预防选自阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病关联的痴呆和与β -淀粉样蛋白关联的痴呆的疾病或病症。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
14.根据权利要求I至9的任一项化合物在制备用于调节Y-分泌酶活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的三唑衍生物，其中Het1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、L1和L2具有权利要求书中所定义的意义。本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明进一步涉及制备这样的新的化合物的方法、包含所述化合物作为活性的药用组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号C07D401/14GK102906083SQ201180005993
公开日2013年1月30日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月15日
发明者S.F.A.范布兰特, M.A.J.德克莱恩, H.J.M.吉森, D.J-C.贝特洛, M.苏尔基恩 申请人:杨森制药公司