作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并哌啶衍生物的制作方法

文档序号:3514552阅读:133来源:国知局
专利名称:作为nadph氧化酶抑制剂的吡唑并哌啶衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在制备用于治疗和/或预防心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症和癌症的药物中的用途。具体地,本发明涉及可用于制备药物制剂的吡唑并哌啶衍生物,所述药物制剂用于调节(显著地抑制)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)的活性或功能。
背景技术
NADPH氧化酶(NOX)为横跨生物膜转移电子的蛋白。总的来说,电子受体为氧,而电子转移反应的产物为过氧化物。因此,NOX酶的生物功能为由氧产生活性氧物类(ROS)。活性氧物类(ROS)为氧-衍生的小分子,包括氧自由基(过氧化物阴离子[.02_]、羟基[! ) ]、过氧基[ROC^]、烷氧基_ ]和过氧化氢基[H00%)和为氧化剂和/或容易转化 为自由基的某些非自由基。含氮的氧化剂(例如氧化氮)也称为活性氮物类(RNS)。ROS产生通常为由产生过氧化物开始的级联反应。过氧化物自发地(特别是在低PH下)或通过过氧化物歧化酶催化快速歧化为过氧化氢。在ROS产生的级联中的其它要素包括过氧化物与氧化氮反应以形成过氧亚硝基阴离子、由过氧化氢过氧化物酶-催化形成次氯酸以及铁-催化芬顿反应导致产生羟基自由基。ROS渴望与众多的分子相互作用,包括其它小的无机分子以及DNA、蛋白、脂质、碳水化合物和核酸。该初始反应可产生第二自由基,因此增加潜在的破坏。ROS不仅涉及细胞破坏和杀灭病原体,而且涉及在实质上所有细胞和组织中众多的可逆调节过程中。然而,尽管ROS在调节基本的生理过程中的重要性,ROS产生仍可被不可逆地破坏或改变靶向分子的功能。因此,ROS已日益鉴定为破坏生物有机体的主要贡献者,所谓的“氧化应激”。在发炎期间,NADPH氧化酶为在炎性状况下在脉管细胞中ROS产生的最重要的来源之一 (Thabut 等人,2002,J. Biol. Chem.,277:22814-22821)。在肺中,组织持续暴露于通过代谢反应内生(例如,通过线粒体呼吸或激活新的(recruited)炎性细胞)或在空气中外生(例如,香烟烟气或空气污染物)产生的氧化剂。此外,与其它组织相比,持续暴露于高氧张力的肺具有相当的表面积和血液供应,并且对由ROS介导的损伤特别敏感(Brigham,1986,Chest, 89 (6) :859-863)。在肺内皮细胞和平滑肌细胞中已描述NADPH氧化酶-依赖性ROS产生。认为响应刺激的NADPH氧化酶激活涉及发展呼吸病症,例如肺高血压和增强肺血管收缩(Djordjevic等人,2005, Arterioscler.Thromb. Vase. Biol.,25,519-525 ;Liua 等人,2004, Am.J.Physiol. Lung, Cell. Mol Physiol. ,287 :L111_118)。此外,肺纤维变性表征为肺发炎和过度产生ROS。在骨翻转(例如,骨吸收)中起决定性作用的巨噬细胞样细胞的破骨细胞通过NADPH 氧化酶-依赖性机理产生 ROS (Yang 等人,2002,J. Cell. Chem. 84,645-654)。已知糖尿病在人和动物中提高氧化应激(例如,通过葡萄糖的自动氧化提高ROS的产生),并且据信提高的氧化应激在糖尿病性并发症的发展中起到重要的作用。已显示在糖尿病大鼠的中央视网膜中提高的过氧化物定位和内皮细胞功能不良符合在视网膜内皮细胞中 NADPH 氧化酶活性的区域(Ellis 等人,2000,Free Rad. Biol. Med.,28:91-101)。此外,已提议在线粒体和/或发炎中控制氧化应激(ROS)可能是用于治疗糖尿病的一种有益的方法(Pillarisetti 等人,2004, Expert Opin. Ther. Targets, 8 (5) :401-408)。一般来说,ROS还强烈牵连动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾病的发病机制(Cai等人,2003, Trends Pharmacol. Sci. ,24:471-478)。不仅是过氧化物产生,例如在动脉壁中,提高动脉粥样硬化的所有风险因素,而且ROS还诱导许多“动脉粥样硬化(proatherogenic) ”体外细胞响应。在脉管细胞中形成ROS的一个重要的结果是消耗氧化氮(NO)。NO抑制脉管疾病的发展,并且失去NO在心血管疾病的发病机制中是重要的。已报道在球囊损伤后在脉管壁中提高NADPH氧化酶活性(Shi等人,2001,Throm. Vasc.Biol. ,2001,21,739-745)认为氧化应激或自由基破坏在神经变性疾病中也是主要诱发因素。这种破坏可包括线粒体异常、神经元脱髓鞘、凋亡、神经元死亡和降低的认知性能,潜在地导致发展进行 性神经变性病症(Nunomura 等人,2001, J. Neuropathol. Exp. Neurol. , 60:759-767;Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328—335)。此外,在众多的物类中已证实通过精液产生R0S,并且已提出归因于在精子内的NADPH 氧化酶(Vernet 等人,Biol. Reprod.,2001,65:1102-1113)。已提出过度 ROS 产生牵连精液病理学,包括男性不育以及一些阴茎病症和前列腺癌。NADPH氧化酶为由膜-结合的细胞色素b558结构域(domain)和三个胞液蛋白亚单位(p47phox、p67phox和小的GT酶(GTPase), Rac)组成的多-亚单位酶。已鉴定NOX酶的七种亚型,包括 N0X1、N0X2、N0X3、N0X4、N0X5、DU0X1 和 DU0X2 (Leto 等人,2006,AntioxidRedox Signal, 8 (9-10) :1549-61 ;Cheng 等人,2001,Gene,16 ;269 (1-2) :131-40) 因此,衍生自NADPH的ROS引起众多疾病的发病机制,尤其是心血管疾病或病症、呼吸病症或疾病、影响代谢的疾病或病症、骨病症、神经变性疾病、炎性疾病、生殖病症或疾病、疼痛、癌症和胃肠系统的疾病或病症。因此,高度期望开发集中于ROS信号级联,尤其是NADPH氧化酶(NOX)的新的活性剂。

发明内容
本发明涉及可用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症的新的分子,例如心血管疾病、呼吸病症、影响代谢的病症、皮肤和/或骨疾病、神经变性疾病、肾疾病、生殖病症、炎性病症、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性状况。显著地,本发明涉及可用于抑制或降低在细胞中ROS产生的新的分子。本发明的第一方面提供根据式⑴的吡唑并哌啶衍生物,其中,R1Hf、R5、R6、R7> R8> R9、R10> R11、R12、R13> R14、R15、R16和R17如下所限定,以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物,前提是所述化合物不选自由以下组成的组5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7_ 六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7_ 六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;
2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7_ 六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;5- 丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7_ 六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;5-(3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶 _3_ 酮;5-苄基-1,2,4,5,6,7_ 六氢 _3H_ 吡唑并[4,3_c]吡啶 _3_ 酮。本发明的第二方面涉及用作药物的根据式⑴的吡唑并哌啶衍生物,其中,HR3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如下所限定,以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。本发明的第三方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有至少一种根据本发明的吡唑并哌啶衍生物,以及它们的药物可接受的盐和药物活性衍生物和它们的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的第四方面在于根据本发明的吡唑并哌啶衍生物以及它们的药物可接受的盐和药物活性衍生物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病或状况的药物组合物中的用途心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管 生成和血管生成依赖性和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症。本发明的第五方面涉及一种治疗患有选自以下的疾病或状况的患者的方法心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成-依赖性和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或病症。所述方法包括对有需要的患者给药根据式(I)的吡唑并哌啶衍生物,其中,R1、! 2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如下所限定,以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。本发明的第六方面涉及根据式⑴的吡唑并哌啶衍生物,其中,R1Hf、R5、R6、R7> R8> R9、R10> R11、R12、R13> R14、R15、R16和R17如下所限定,以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物,用于治疗选自以下的疾病或状况心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症、变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成和血管生成依赖性和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和/或病症。由以下详细说明,本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施例方式以下段落提供组成根据本发明化合物的各种化学部分的定义,并且旨在一致地适用于整个说明书和权利要求,除非另外特意描述的定义提供更宽的定义.术语“烷基”当单独使用或与其它术语组合使用时,包括直链或支化C1-C2tl烷基,C1-C2tl烷基是指具有1-20个碳原子的一价烷基。该术语用以下基团举例说明,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、I-乙基丙基、2-甲基丁基、
3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、
2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氢香叶基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。优选,这些包括C1-C9烷基,更优选C1-C6烷基,尤其优选C1-C4烷基,类似地,分别是指具有1-9个碳原子的一价烷基,具有1-6个碳原子的一价烷基和具有1-4个碳原子的一价烷基。特别是,包括C1-C6烷基的那些。术语“烯基”当单独使用或与其它术语组合使用时,包括直链或支化C2-C2tl烯基。C2-C2tl烯基在任何可用的位置中可具有任何可用数量的双键,并且双键的构型可为(E)或 (Z)构型。该术语用以下基团举例说明,例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、I-丙烯基、2-甲基_1_丙稀基、I- 丁稀基、2_ 丁稀基、3_ 丁稀基、2_乙基-I- 丁稀基、3_甲基-2- 丁稀基、1_戍稀基、2-戍稀基、3_戍稀基、4_戍稀基、4_甲基_3_戍稀基、1_己稀基、2_己稀基、
3-己稀基、4_己稀基、5_己稀基、I-庚稀基、I-羊稀基、香叶基、I-癸稀基、1_十四碳稀基、
I-十八碳烯基、9-十八碳烯基、I- 二十碳烯基和3,7,11,15-四甲基-I-十六碳烯基,等。优选,这些包括C2-C8烯基,更优选C2-C6烯基。其中,尤其优选乙烯基或乙烯基(ethenyl)(-CH=CH2)、正2-丙稀基(稀丙基、-CH2CH=CH2)、异丙稀基、1_丙稀基、2-甲基_1-丙稀基、
I-丁稀基、2_ 丁稀基和3_甲基_2_ 丁稀基等。术语“炔基”当单独使用或与其它术语组合使用时,包括直链或支化C2-C2tl炔基。C2-C2tl炔基在任何可用的位置中可具有任何可用数量的叁键。该术语用以下基团举例说明,例如可具有2-20个碳原子数和任选的双键的炔基,例如乙炔基(-C = CH)、I-丙炔基、2-丙块基(块丙基-CH2C = CH)、2-丁块基、2-戍烯-4-块基,等。特别是,这些包括C2-C8块基,更优选C2-C6炔基等。优选那些包括C2-C6炔基,其是指具有2-6个碳原子并且具有至少I个或2个炔基不饱和部位的基团。术语“杂烷基”是指C1-C12-烷基,优选C1-C6-烷基,其中,至少一个碳被选自O、N或S的杂原子替代,包括2-甲氧基乙基等。术语“芳基”是指具有单环(例如,苯基)或多个稠合环(例如,茚基、萘基)的具有6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。术语Y1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基,包括甲基苯基、乙基苯基等。术语“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基,包括3-苯基丙基(3-phenylpropanyl)、节基等。术语“杂芳基”是指单环杂芳族或双环或三环稠环(fused-ring)杂芳族基团。杂芳族基团的具体实例包括任选取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、I, 2,4-噁二唑基、I, 2,5-噁二唑基、I, 3,4-噁二唑基、I, 3,4-三嗪基、I, 2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基(pthalazinyl)、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基(napthyridinyl)、卩比唳并[3,4_b]卩比唳基、卩比唳并[3,2_b]卩比唳基、卩比唳并[4,3_b]卩比唳基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咕吨基或苯并喹啉基。术语"C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基,包括甲基呋喃基等。术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基,包括呋喃基甲基等。术语“C2_C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基,包括乙烯基苯基等。术语“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基,包括苯基乙烯基等。术语“C2_C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基,包括乙烯基吡啶基
坐寸o 术语“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烯基,包括吡啶基乙烯基
坐寸O术语“C3-C8_环烷基”是指具有单环(例如,环己基)或多个稠合环(例如,降冰片烷基)的具有3-8个碳原子的饱和的碳环基团。C3-C8-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片
烧基等。术语“杂环烷基”是指如上限定的C3-C8-环烷基,其中最多3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组的杂原子替代,R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃等。术语aC1-C6烧基C3-C8-环烧基”是指具有C1-C6烧基取代基的C3-C8-环烧基,包括甲基环戍基等。术语“C3_C8_环烧基C1-C6烧基”是指具有C3-C8-环烧基取代基的C1-C6烧基,包括
3-环戍基丙基等。术语Y1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环烷基,包括4-甲基哌啶基等。术语“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环烷基取代基的C1-C6烷基,包括(I-甲基哌啶-4-基)甲基等。术语“羧基”是指基团-C (0) 0H。术语“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基,包括2-羧基乙基等。术语“酰基”是指基团-C(O)R,其中R包括HZC1-C6烷基”优选aC1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,包括乙酰基等。术语“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基,包括2-乙酰基乙基等。术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基,包括2-乙酰基苯基等。术语“酰氧基”是指基团-OC (0) R,其中R包括HZC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c「c6烷基”,“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,包括乙酰氧基等。术语“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的C1-C6烷基,包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。术语“烷氧基”是指基团-0-R,其中R包括"C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”。优选的烷氧基包括例如,甲氧基、乙氧基、苯氧基等。术语“烧氧基C1-C6烧基”是指具有烧氧基取代基的C1-C6烧基,包括甲氧基乙基等。术语“烷氧基羰基”是指基团-C(0)0R,其中R包括Y1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。术语“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧基羰基取代基的C1-C6烷基,包括2_(节氧基擬基)乙基等。术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR'其中R和R’独立地为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”,包括N-苯基羰基等。 术语“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基,包括2- ( 二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺基、N,N- 二乙基-乙酰胺基等。术语“酰基氨基(acyIamino)”是指基团-NRC (0) R’,其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,包括乙酰基氨基等。术语“酰基氨基C1-C6烷基”是指具有酰基氨基取代基的C1-C6烷基,包括2-(丙酰基氣基)乙基等。术语“脲基”是指基团-NRC(0)NR’ R”,其中R、R’和R”独立地为H、“C「C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“c「c6芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,并且其中R’和R”与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基,包括2_(N’_甲基脲基)
乙基等。术语“氨基甲酸酯”是指基团-NRC(0)0R’,其中R和R’独立地为Y1-C6烷基”、"C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ C1-C6烷基芳基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,并且任选R还可为氢。术语“氨基”是指基团-NRR’,其中R和R’独立地为H、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”,并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基,包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。术语“铵”是指带正电荷的基团-N+RR’ R”,其中R、R’和R”独立地为“C「C6烷基”、"C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”,并且其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。术语“按烧基”是指具有按取代基的烧基,包括1_乙基卩比略烧鐵等。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。 术语“磺酰氧基”是指基团-OSO2-R,其中,R选自Y1-C6烷基”、被卤素取代的“C「C6烷基”例如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基烷基”。术语“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基,包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。术语“磺酰基”是指基团“-S02-R”,其中,R选自“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的aC1-C6烷基”例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基,包括2-(甲基磺酰基)
乙基等。
术语“亚磺酰基”是指基团“_S(0)_R”,其中,R选自“烷基”、被卤素取代的“烷基”例如-SO-CF3基团、“C2_C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“亚磺酰基烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基,包括2_(甲基亚磺酰基)乙基等。术语“硫烷基”是指基团-S-R,其中R包括HZC1-C6烷基”、被齒素取代的Y1-C6烷基”例如-S-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“炔基杂芳基”、“环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。优选的硫烧基包括甲基硫烧基、乙基硫烧基,等。术语“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5-烷基,包括2-(乙基硫
烧基)乙基等。术语“磺酰基氨基”是指基团-NRS02-R’,其中R和R’独立地为aC1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、"C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”。术语“磺酰基氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰基氨基取代基的烷基,包括2-(乙基横酸基氣基)乙基等。术语“氨基磺酰基”是指基团-SO2-NRR',其中R和R’独立地为HZC1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基,,、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基C1-C6烷基”或“杂环烷基C1-C6烷基”,并且,其中R和R’与它们连接的氮原子共同可任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基、哌啶基横酸基等。术语“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6烷基,包括
2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。除非被单个取代基的定义限制,所有上述取代基应理解为均被任选取代。除非被单个取代基的定义限制,术语“取代的”是指被1-5个选自由以下组成的组的取代基取代的基团“ C1-C6烷基”、“ C2-C6烯基”、“ C2-C6炔基”、“ C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“ C1-C6烷基芳基”、aC1-C6烷基杂芳基”、“ C1-C6烷基环烷基”、“ C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“铵”、“烷氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰胺”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“卤素”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基,等。术语“药物可接受的盐或复合物”是指以下指定的式(I)的化合物的盐或复合物。这种盐的实例包括但不限于通过式(I)的化合物与有机或无机碱(例如例如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(例如,钙或镁)组成的组的那些的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与有机伯、仲或叔烷基胺反应而形成的碱加成盐(base additionsalts)。衍生自以下的胺盐预期在本发明的范围内甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N,N’ -双(苯基甲基)-1,2-乙二胺、氨丁三醇(tromethamine)、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌唳、哌嗪等。
还包括与无机酸(例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸,等)形成的酸加成盐以及与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸(palmoic acid)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚-半乳糖醛酸)形成的盐。“药物活性衍生物”是指当对接受者给药时能直接或间接提供本文公开的活性的任何化合物。术语“间接”还包括经由内源性酶或代谢可转化为药物的活性形式的前药。前药为根据本发明化合物的衍生物,并且呈现具有化学地或代谢地可分解的基团的NADPH氧化酶抑制活性,以及在生理条件下通过溶剂分解可体内转化为药物活性化合物的化合物。本发明还包括根据本发明化合物的任何互变异构体。术语“心血管病症或疾病”包括动脉粥样硬化,尤其是与内皮功能不良相关的疾病或病症,包括但不限于高血压、I型或II型糖尿病的心血管并发症、内膜增生、冠心病、脑、冠状或动脉血管痉挛、内皮功能不良、心衰包括充血性心衰、外周动脉疾病、再狭窄、由支架引起的创伤、中风、缺血发作、脉管并发症例如在器官移植后、心肌梗塞、高血压、形成动脉粥样硬化斑、血小板聚集、心绞痛、动脉瘤、夹层动脉瘤、缺血性心脏病、心脏肥大、肺栓塞、血栓形成事件包括深静脉血栓形成、通过恢复血流或氧输送由局部缺血后引起的损伤如在器官移植中、心内直视手术、血管成形术、出血休克、缺血性器官(包括心、脑、肝、肾、视网膜和肠)的血管成形术。术语“呼吸病症或疾病”包括支气管哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、成人呼吸综合征、囊性纤维变性、肺部病毒感染(流感)、肺高血压、特发性肺纤维变性和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。术语“变应性病症”包括枯草热和哮喘。术语“创伤病”包括多发性创伤病。术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖、代谢综合征和II型糖尿病。术语“皮肤疾病或病症”包括牛皮癣、湿疹、皮炎、伤口愈合和疤痕形成。术语“骨病症”包括骨质疏松症、骨质稀疏(osteoporas is)、骨质硬化、牙周炎和甲状旁腺功能允进。术语“神经变性疾病或病症”包括表征为中枢神经系统(CNS)退化或改变的疾病或状态,尤其是在神经元水平,例如阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫和肌肉营养不良。其还包括神经-炎性和脱髓鞘状态或疾病例如脑白质病和脑白质营养不良。术语“脱髓鞘”是指CNS的状态或疾病,包括围绕轴突的髓磷脂的退化。在本发明的上下文中,术语脱髓鞘疾病旨在包括包括脱髓鞘细胞的过程的状况,例如多发性硬化症、进行性多灶性脑白质病(PML)、脊髓病、涉及CNS内的自身反应性白血球的任何神经炎性状况、先天代谢病症、具有异常髓鞘化的神经病、药物诱导的脱髓鞘、辐射诱导的脱髓鞘、遗传性脱髓鞘状况、朊蛋白诱导的脱髓鞘状况、脑炎诱导的脱髓鞘或脊髓损伤。优选,所述状况为多发性硬化症。 术语“肾疾病或病症”包括糖尿病性肾病、肾衰、肾纤维变性、肾小球性肾炎、氨基糖苷类和钼化合物和机能亢进膀胱的肾中毒性。在一个具体的实施方式中,本发明的术语包括慢性肾疾病或病症。术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能不良、生育力病症、前列腺肥大和良性前列腺肥大。术语“影响眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障,包括糖尿病性白内障、晶状体白内障手术后的再次浑浊化、糖尿病性和其它形式的视网膜病。术语“影响内耳的状况”包括老年性聋(presbyacusis)、耳鸣、梅尼埃病和其它平衡问题、椭圆囊结石(utriculol ithiasis)、前庭偏头痛和噪声诱导的听力损失和药物诱导的听力损失(耳毒性)。术语“炎性病症或疾病”是指炎性肠疾病、脓毒病、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤诱导的休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、风湿性关节炎、慢性风湿性关节炎、动脉硬化症、脑内出血、脑梗塞、心衰、心肌梗塞、牛皮癣、囊性纤维变性、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性毛细支气管炎、慢性毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊髓炎、强硬性脊椎炎、Reuter综合征、牛皮癣关节炎、椎关节炎、幼年关节炎或幼年型关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、感染性关节炎或感染后的关节炎、淋菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、“脉管炎综合征”诱导的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、Luegenec肉芽肿病、类风湿性多肌痛、关节细胞风湿病、钙结晶沉积关节炎、假痛风、非关节炎风湿病、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁发炎(网球肘)、腕管综合征、重复使用(打字)引起的病症、混合形式的关节炎、神经病关节病、出血关节炎、脉管紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞增生症、特定的疾病诱导的关节炎、血液色素沉着、镰状细胞疾病和其它血红蛋白异常、高脂蛋白血症、异常丙种球蛋白血、甲状旁腺功能亢进症、肢端肥大症、家族性地中海热、Bechet’s疾病、系统性自动免疫疾病红斑狼疮、多发性硬化症和克罗恩疾病或疾病如复发性多软骨炎、慢性炎性肠疾病(IBD)或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病,其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。术语“肝疾病或病症”包括肝纤维变性、乙醇诱导的纤维变性、脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。术语“关节炎”是指急性风湿性关节炎、慢性风湿性关节炎、衣原体性关节炎、慢性吸收性关节炎、乳糜性关节炎、基于肠疾病的关节炎、丝虫关节炎、淋病关节炎、痛风关节炎、血友病关节炎、肥大性关节炎、幼年慢性关节炎、莱姆关节炎、新生儿驹关节炎、结节性关节炎、褐黄病关节炎、牛皮癣关节炎或化脓性关节炎、或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病,其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。术语“疼痛”包括与炎性疼痛相关的痛觉过敏。术语“癌症”是指癌(例如,纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴血管肉瘤、淋巴血管内皮瘤、骨膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基础细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓状癌、支气管肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌或上皮癌)或需要对哺乳动物给药治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关的疾病,其足够的剂量可抑制NADPH氧化酶。术语“胃肠系统的疾病或病症”包括胃粘膜病症缺血性肠疾病处理、肠炎/结肠炎、癌症化疗或中性粒细胞减少。·术语“血管生成”包括发芽血管生成、套叠式(intussusc印tive)血管生成、血管发生、动脉生成和淋巴血管生成。血管生成为由预先存在的毛细血管或毛细血管后的小静脉形成新的血管,并且在病理学状况(例如癌症、关节炎和发炎)中发生。多种组织或包括组织化的组织的器官可支持在疾病状况(包括皮肤、肌肉、肠、结缔组织、关节、骨等组织)中血管生成,其中当血管生成刺激时血管可侵入。本文使用的术语“血管生成依赖性状况”旨在是指血管生成或血管发生的过程保持或提高病理学状况的状况。血管发生由形成新的血管而引起,由为内皮细胞前体的成血管细胞引起。两种过程均导致新的血管形成,并且包括在术语血管生成依赖性状况的含义中。类似地,本文使用的术语“血管生成”旨在包括重新形成脉管,例如由血管发生引起的那些以及由现有的脉管、毛细血管和小静脉的支化和发牙引起的那些。术语“血管生成抑制剂”是指有效降低新生血管形成的程度、量或速率。实现降低在组织中内皮细胞增殖或迁移的程度、量或速率为抑制血管生成的特定的实例。当其靶向肿瘤生长过程以及在不存在肿瘤组织的新生血管形成时,血管生成抑制剂活性可特别用于治疗任何癌症,肿瘤组织不能得到所需的营养物质,减慢生长,减轻另外的生长,倒退并最终坏死,导致杀灭肿瘤。此外,由于特别有效对抗形成转移,血管生成抑制剂活性可特别用于治疗任何癌症,这是因为它们的形成还需要原发性肿瘤的血管化,使得转移性癌细胞可离开原发性肿瘤,并且它们在次生部位的建立需要新生血管形成,以支持转移的生长。本文使用的“治疗”等通常是指得到期望的药理学和生理效果。关于预防或部分预防疾病、其症状或状况,该效果可为预防性的,和/或,关于部分或完全治愈疾病、状况、症状或由该疾病引起的不利效果,该效果可为治疗性的。术语本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人)的疾病的任何治疗,并且包括(a)预防可能易感染该疾病但是还未诊断患有该疾病的受试者疾病发生;(b)抑制疾病,即,遏制其发展;或减轻疾病,即,引起疾病和/或其症状或状况消退。本文使用的术语“受试者”是指哺乳动物。例如,本发明预期的哺乳动物包括人、灵长目动物、驯养动物,例如牛、羊、猪、马等。在本发明的上下文中使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制NADPH氧化酶的活性和/或抑制或降低产生活性氧物类(ROS)的分子。
本发明的化合物在一个实施方式中,本发明提供式(I)的吡唑并哌啶衍生物
权利要求
1.一种式(I)的吡唑并哌啶衍生物
2.用作药物的式(I)的吡唑并哌啶衍生物’其中,! 1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6、! 7、! 8、! 9、!^、! 11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如权利要求I所限定, 以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物。
3.根据权利要求I或2所述的吡唑并哌啶衍生物,其选自以下组 .5-苄基-2- (4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; .5-苄基-2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; .5-苄基-2- [3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-苄基-2- (3-氯苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-节基_2_ [2- (4-氣苯氧基)乙基]_1,2,4,5,6,7_六氧-3H-卩比唑并[4,3-c]批啶-3-酮; .5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2,5- 二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5- (4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5- (3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (3-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;.2-苄基-5-(3,5- 二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; .5- (4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (3,4- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (3,5- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2-苄基-5- (2,4- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-苄基-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 5-[4-(节氧基)节基]-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4, 3-c]吡啶-3-酮; 5- (3-氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-苄基-2- (2-甲氧基苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5_ (2-氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 4-{[2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 5-(4-氯苄基)-2-(I-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 5- (4-氣节基)~2~ (3-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5- (4-氣节基)~2~ (2-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 2-(3-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-甲氧基乙基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (4-氣节基)~2~ (2-甲氧基乙基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5- (4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二 氧杂环戍稀-5-基)-5- (4-氣节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-卩比唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍稀-5-基)-5- (4-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5_ (2, 4- 二氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮; 2- (2-甲氧基苄基)-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(3-甲氧基苄基)-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈; 2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆; 3_ [5- (4-氣节基)-3-氧代-1,3, 4, 5, 6, 7-六氧-2H-批唑并[4,3-c]批P定~2~基]节月青; 5-(4-氣节基)~2~ (2-轻基乙基)-I, 2, 4, 5, 6,7- TK 氢 _3H-批 P坐并[4, 3-c]批啶-3-酮; 5- (4-氯苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3a~ 节基-5- (4-氣节基)~2~ 甲基-2,3a, 4, 5, 6, 7~ /X M1 -3H-批 P坐并[4,3-c]批啶-3-酮; 5- (2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-{[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆; N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺; N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)甲基]苯甲酰胺;4-[5- (4-氯苄基)-3-氧代-I, 3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄月青; 5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;4-{[2- (2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}节腈;4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶_5_ 基]甲基}节腈; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-5-基)_5_ (3-氯-4-氟节基)-I,2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(3-氯-4-氟苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-{[2- (3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]_1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;5-(4-氯苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮; 3-{[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈; 4-{[2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基]甲基}苄腈; 3-氟-4-{[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-5-基)-5-[3-(二氟甲基)节基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(3-甲氧基苄基)-5-(批啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-{[2- (2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡唆~2~基]节臆; 4-{[3-氧代-2-(2-哌啶-I-基乙基)_1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺; 2-(2-氟苯基)-5-(批P定-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮;4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶_5_ 基]甲基}节腈; 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3_c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺;4-{[2- (4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a, 4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(3-氯-4-氟节基)-2-(4-氯苯基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-批唑并[4,3_c]批啶-3-酮; 3-[5-(3-氣-4-氣节基)-3_氧代-I, 3, 4, 5, 6,7-六氢-2H-批唑并[4, 3-c]批 唆_2_基]节臆; 3-{3_氧代_5_[3_( 二氣甲基)节基]-I, 3,4,5,6,7_六氧-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基}节臆; 3-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]批唆-2-基}节臆; 2-节基-5- (3-氣_4_氣节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批P定-3-丽;2- (4-氯苯基)-5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-[ (6-氯批P定-3-基)甲基]-2- (2-氟苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5-[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3_c]批唆-2-基}节臆; 2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮;2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(2-氯苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5-(甲基磺酰基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;和2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]_1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
4.式(I)的吡唑并哌啶衍生物,其中,R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如权利要求1-3中任意一项所限定;R3选自-S(0)-R4、_S (O) 2-R4、任选取代的C3-C8-环烷基、任选取代的杂环烷基和-CR5R6R7 ; 以及所述吡唑并哌啶衍生物的互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药物可接受的盐和药物活性衍生物,前提是所述化合物不选自由以下组成的组 5-甲基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-乙基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;2-苯基-5-丙基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- 丁基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (3-甲基丁基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12> R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述权利要求中所限定。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1选自任选取代的C1-C6烷基;任选取代的 C2-C6 烯基;任选取代的 C2-C6 炔基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
7.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基 C1-C6 烷基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和R17如任何前述权利要求中所限定。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1为任选取代的杂环烷基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述权利要求中所限定。
9.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1为任选取代的杂环烷基C1-C6烷基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述权利要求中所限定。
10.根据权利要求1-4中任意一项所述的衍生物,其中,R1为任选取代的烷氧基C1-C6烷基;R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16 和 R17 如任何前述权利要求中所限定。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的衍生物,其中,R2为H;R\ R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
12.根据权利要求1-10中任意一项所述的衍生物,其中,R2选自任选取代的芳基C1-C6烷基和任选取代的杂芳基 C1-C6 烷基;R\ R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1CI、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的衍生物,其中,R3为-CR5R6R7;R\ R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17如任何前述权利要求中所限定。
14.根据权利要求1-12中任意一项所述的衍生物,其中,R3为S(O)2-R4;R\ R2和R4如任何前述权利要求中所限定。
15.根据权利要求14所述的衍生物,其中,R3为S(0) 2-R4并且R4选自任选取代的C1-C6烷基;任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基A1和R2如任何前述权利要求中所限定。
16.根据权利要求14所述的衍生物,其中,R3为S(O)2-R4并且R4选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基A1和R2如任何前述权利要求中所限定。
17.根据权利要求4-16中任意一项所述的衍生物,所述衍生物选自下列组 5-苄基-2- (4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-苄基-2- (2-氯-4-氟苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-苄基-2- [3-(苄氧基)苯基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;5-苄基-2- (3-氯苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-节基_2_ [2- (4-氣苯氧基)乙基]_1,2,4,5,6,7_六氧-3H-卩比唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-苄基-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (4-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (3-氯苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; .2,5- 二苄基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-苄基-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (4-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5- (3-氯苄基)-2-甲基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (3-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;2-苄基-5-(3,5- 二甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-[2-(4_氯苯氧基)乙基]-5-(4-甲氧基苄基)八氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 5- (4-氯苄基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (3,4- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (3,5- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5- (2,4- 二氯苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-苄基-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 5_[4_ (节氧基)节基]-2- (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4, 3-c]吡啶-3-酮; 5-(3-氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-苄基-2- (2-甲氧基苯基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;5_ (2-氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 4-{[2- (3-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 5-(4-氯苄基)-2-(I-甲基哌啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-氣节基)~2~ (3-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-(4-氣节基)~2~ (2-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮;2-(3-甲氧基苯基)-5-(批啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-甲氧基苄基)-2- (2-甲氧基乙基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-氣节基)~2~ (2-甲氧基乙基)-I, 2, 4, 5, 6,7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-(4-甲氧基苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍稀-5-基)-5- (4-氣节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-卩比唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍稀-5-基)-5- (4-甲氧基节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5_ (2, 4- 二氣节基)~2~ (3-甲氧基苯基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批啶-3-酮; 5-(4-氯苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 2-苯基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮; 2-(2-甲氧基苄基)-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(3-甲氧基苄基)-5- (4-甲氧基苄基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-511-吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基)甲基]苄腈; 2-(2-羟基乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 4-{[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆; 3_ [5- (4-氣节基)-3-氧代-1,3, 4, 5, 6, 7-六氧-2H-批唑并[4,3-c]批P定~2~基]节月青; 5-(4-氣节基)~2~ (2-轻基乙基)-I, 2, 4, 5, 6,7- TK 氢 _3H-批 P坐并[4, 3-c]批啶-3-酮; 5-(4-氯苄基)-2- (2-吗啉-4-基乙基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3a~ 节基-5- (4-氣节基)~2~ 甲基-2,3a, 4, 5, 6, 7~ /X M1 -3H-批 P坐并[4,3-c]批啶-3-酮;5-(2-苯氧基乙基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;4-{[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并、[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆;N-{4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶-5-基)甲基]苯基}乙酰胺; N-甲基-4-[(3-氧代-2-苯基-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基)甲基]苯甲酰胺;4-[5- (4-氯苄基)-3-氧代-I, 3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]苄 月青; 5-(甲基磺酰基)-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-苯基-1,2,4,5,6,7-六氢-311-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮;4-{[2- (2-羟基乙基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}节腈;4-{[2-(4-氯苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶_5_ 基]甲基}节腈; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-5-基)-5- (3-氯-4-氟节基)-1,2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(3-氯-4-氟苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-{[2- (3-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]_1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(4-氯苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;2-苄基-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮; 3-{[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]卩比唳-5-基]甲基}节臆; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3-[(2-苄基-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)甲基]苄腈; 4-{[2- (4-甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 3-氟-4- {[2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(1, 3-苯并二氧杂环戍烯-5-基)-5-[3-(二氟甲基)节基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;2-(3-甲氧基苄基)-5-(批啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(2-甲氧基苄基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 4-{[2- (2-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 2-(4-氯苯基)-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡唆_2_基]节臆; 4-{[3-氧代-2- (2-哌啶-I-基乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; N-{3-[3-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)_1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺; 2_(2_氟苯基)-5-(批P定-3-基甲基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4, 3-c]批啶-3-酮;4-{[2-(2-氟苯基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3_c]吡啶_5_ 基]甲基}节腈; 5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(2-甲氧基乙基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; N-{3-[5-(3-氯-4-氟苄基)-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3_c]吡唳~2~基]苯基}乙酰胺; 4-{[2- (4-甲氧基苄基)-3-氧代-1,2,3,4,6,7-六氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]甲基}苄腈; 5-(4-氯苄基)-2-甲基-3a-(吡啶-3-基甲基)-2,3a, 4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-[3-(三氟甲基)苄基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(3-氯-4-氟节基)-2-(4-氯苯基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-批唑并[4,3_c]批啶-3-酮; 3-[5-(3-氣-4-氣节基)-3_氧代-I, 3, 4, 5, 6,7-六氢-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基]节臆; 3-{3_氧代_5-[3_( 二氣甲基)节基]-I, 3,4,5,6,7_六氧-2H-批唑并[4, 3-c]批唆_2_基}节臆; 3-{5-[(6_ 氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3_c]批唆-2-基}节臆; 2-节基-5- (3-氣_4_氣节基)-I, 2, 4, 5, 6, 7-六氧-3H-批唑并[4,3-c]批P定-3-丽; 2- (4-氯苯基)-5- [ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;5-[ (6-氯批P定-3-基)甲基]-2- (2-氟苯基)-1,2, 4, 5, 6, 7-六氢-3H-批唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5_[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5-[ (6-氯吡啶-3-基)甲基]_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3_c]吡啶-3-酮; 4-{5-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-3-氧代-1,3,4,5,6,7-六氢-2H-吡唑并[4,3_c]批唆-2-基}节臆; 2-苄基-5-(吡啶-3-基甲基)-1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶_3_酮; 2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 5-(2-氯苄基)-2- (2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-I, 2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮; 2-苄基-5-(甲基磺酰基)_1,2,4,5,6,7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮;和 2-(咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]_1,2,4,5,6, 7-六氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮。
18.—种药物组合物,所述药物组合物含有至少一种根据权利要求1-17中任意一项所述的衍生物和所述衍生物的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.一种治疗患有选自以下的疾病或状况的患者的方法心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的状况、炎性病症、肝疾病、疼痛、癌症变应性病症、创伤病、感染性、出血和过敏性休克、胃肠系统的病症、血管生成、血管生成依赖性状况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的其它疾病和病症,所述方法包括对有需要的患者给药根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
20.一种用于抑制有需要的患者血管生成的方法,其中,所述方法包括对有需要的患者给药血管生成抑制剂量的根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物。
21.根据权利要求19所述的方法,其中,所述疾病或状况为癌症。
22.根据权利要求19或20所述的方法,其中,根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物与可用于治疗癌症的助剂联合给药。
23.根据权利要求19或20所述的方法,其中,根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物与放疗联合给药。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吡唑并哌啶衍生物、它们的药物组合物以及它们在治疗和/或预防与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH氧化酶)相关的病症或状况中的用途。
文档编号C07D471/04GK102762563SQ201180009679
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月17日 优先权日2010年2月18日
发明者B·拉勒, F·加吉尼, M·欧查德, P·佩吉 申请人:吉恩凯优泰克斯股份有限公司
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