专利名称：制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺、其各种中间体及其药学上可接受的盐的方法。
背景技术：
组胺H3受体见于中枢和周围神经系统。施用组胺H3受体配体可影响脑和周围神经系统中神经递质的分泌，因此对于几种疾病的治疗可能有用，包括阿尔茨海默氏症和其他痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病,如警醒症和睡眠障碍、发作性睡眠症、帕金森氏症、注意力缺乏型多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、抑郁症、焦虑症、心血管疾病和胃肠疾病。作为例证，文献中发表的一些研究已经证明，在啮齿动物模型中，组胺H3受体拮抗剂具有认知增强性质(参见如，Giovanni等人,Behav.Brain Res., 1999, 104, 147-155)。这些报导进一步指出，拮抗剂和/或反激动剂对于治疗神经性疾病如阿尔茨海默氏症和相关的神经变性疾病中的认知缺损可能有用。阿尔茨海默氏症是老年痴呆症的最常见的原因，通常表征为一种或多种症状，如记忆丧失、意识错乱、易怒和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患病者的戒断症状(withdrawal),以及运动控制失调。2_(环己基甲基)-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷-2-基]乙基} _1，2，3，4_四氢异喹
啉-7-磺酰胺，其具有式(I)的结构:
权利要求
1.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺、或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法，该方法包括: a)用环己基甲醛还原胺化1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐，即得2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐； b)使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐与过量氯磺酸反应，即得2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐，并任选地重结晶2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐； c)使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐与(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基卩比略烧偶联，以形成2-(环己基甲基)-N- {2-[ (2S) -1-甲基卩比略烧-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺； d)任选地使2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及 e)任选地重结晶步骤d)的产物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的还原胺化是在还原剂存在条件下，在有机溶剂中进行的。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、甲酸、以及氢加催化剂。
4.根据权利要 求1的方法，其中步骤b)的反应是在共溶剂存在条件下进行的。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的共溶剂选自二氯甲烷、氯仿以及1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤c)是在有机溶剂存在条件下进行的。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、甲基叔丁基醚以及甲苯。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤d)中所形成的盐是药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤d)中的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉_7_磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
11.根据权利要求10的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烧-2-基]乙基}-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物,与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
12.根据权利要求1的方法，该方法包括: a)用环己基甲醛在还原剂存在条件下在有机溶剂中还原胺化1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐，即得2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐； b)使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其盐，任选地在共溶剂存在条件下，与过量氯磺酸反应，即得2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐，并任选地重结晶该2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐； c)使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐在有机溶剂中与(-)-2- (2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷偶联，以形成2-(环己基甲基)-N- {2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺； d)任选地使2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成药学上可接受的盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及 e)任选地重结晶步骤的d)的产物。
13.根据权利要求12的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
14.根据权利要求12的方法，其中步骤d)中所述的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氢异喹啉_7_磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
15.根据权利要求14的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烧-2-基]乙基}-1，2, 3, 4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。
16.制备2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐的方法，其通过使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与过量氯磺酸反应。
17.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其包括使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与过量氯磺酸反应的步骤。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的反应是在共溶剂存在条件下进行的。
19.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法，其通过使2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐与(_)_2-(2_氨基乙基)-1_甲基卩比咯烧偶联。
20.通过2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与过量氯磺酸反应而制备的产物。
21.化合物2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯HX盐。
全文摘要
适用于工业规模制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的方法。
文档编号C07D401/12GK103221394SQ201180012308
公开日2013年7月24日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月5日
发明者S.埃伦巴斯 申请人:赛诺菲