专利名称：制备亲代谢性谷氨酸受体正向变构调节剂-874的方法
技术领域：
本发明涉及mGluR2正向变构调节剂(allosteric modulator)的制备方法。
背景技术：
亲代谢性谷氨酸受体(mGluR,metabotropic glutamate receptors)构成了由谷氨酸活化的GTP-结合蛋白(G-蛋白)偶联受体家族，且在中枢神经系统的突触活性包括神经可塑性、神经发育和神经变性中具有重要作用。mGluRs在完整哺乳动物神经元中的活化引起了一种或多种下列的反应磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；以及电压-和配体-门控性离子通道 活性的增加或减少(Schoepp 等人，1993, Trends Pharmacol. Sci. , 14 13 ；Schoepp, 1994,Neurochem. Int. ,24 :439 ；Pin 等人，1995, Neuropharmacology 34 :1 ；Bordi&Ugolini,1999, Prog. Neurobiol. 59 :55)。已鉴定了八种mGluR亚型，根据基本序列相似性、信号转导连接和药理学分布将其分为三组。组-I包括mGluRl和mGluR5，其活化磷脂酶C以及细胞内钙信号的产生。组-II (mGluR2 和 mGluR3)以及组-III (mGluR4、mGluR6、mGluR7 和 mGluR8)的 mGluR 介导腺苷酸环化酶活性和环磷腺苷水平的抑制。参见Pin等人，1999, Eur. J. Pharmacol. , 375 277-294。mGluR家族受体的活性牵涉于哺乳动物CNS中的多种正常过程中，且为多种神经学和精神病学病症的化合物治疗的重要靶标。海马长期增强效应和小脑长期消退的诱导需要 mGluR 的活化(Bashir 等人，1993, Nature, 363 :347 ；Bortolotto 等人，1994, Nature,368 740 ;Aiba 等人，1994，Cell, 79 :365 ;Aiba 等人，1994，Cell, 79 :377)。也已经证实了伤害感受和痛觉缺失中mGluR活化的作用(Meller等人，1993, Neuroreport,4 :879 ;Bordi&Ugolini, 1999, Brain Res. ,871 :223)。此外，mGluRs 的活化已经暗不了在多种其它正常过程中起到调节性作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、凋亡神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏的中心控制、醒觉、运动控制及前庭眼球反射的控制(Nakanishi, 1994, Neuron, 13 1031 ；Pin 等人，1995, Neuropharmacology, supra ；Knopfel等人，1995，J Med. Chem. ,38 :1417)。在阐明mGluR的神经生理学作用时，最新进展已将这些受体确定为治疗急性和慢性神经障碍、急性和慢性精神障碍以及慢性和急性疼痛障碍的有希望的药物靶标。由于mGluR的生理学和病理生理学意义，因而需要能够调节mGluR功能的新药和化合物。
发明内容
本申请所述的方案和方法示例说明了具有如下结构的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基-[I，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-I-酮的制备
权利要求
1.制备具有以下结构的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-I-酮或者其酸加成盐的方法
2.制备具有以下结构的7-甲基-5-(3-哌嗪-I-基甲基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-2- (4-三氟甲氧基苄基)_2，3- 二氢异吲哚-I-酮或者其酸加成盐的方法
3.化合物，选自 5-溴-7-甲基-3H-异苯并呋喃-I-酮； 4-溴-2-羟基甲基-6-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)_苯甲酰胺； 5-[ (4-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-呋喃-3-羧酸或者其烷基酯，和 7-甲基-I-氧代-2- (4-三氟甲氧基-苄基)_2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-羧酸或者其烧基酷。
4.制备5-溴-7-甲基-3H-异苯并呋喃-I-酮的方法，
5.制备4-溴-2-羟基甲基-6-甲基-N-(4-三氟甲氧基-苄基)_苯甲酰胺的方法，
6.制备5-[ (4-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-呋喃-3-羧酸乙酯或者其酸加成盐的方法，
7.制备7-甲基-I-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)_2，3- 二氢-IH-异吲哚-5-羧酸乙酯的方法， 所述方法包括
全文摘要
本发明提供了制备7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮的方法。
文档编号C07D307/88GK102791706SQ201180012847
公开日2012年11月21日 申请日期2011年1月4日 优先权日2010年1月7日
发明者A.波伊德, B.麦基弗-阿巴斯, J.G.福德, K.W.莱斯利, L.弗洛德沙姆, M.D.戈尔登, M.R.菲尔丁, P.汤姆林 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司