专利名称：1,2,4-三嗪-4-胺衍生物的制作方法
1,2,4-三嗪-4-胺衍生物本发明尤其涉及某种化合物在治疗由A1受体或A2a受体的抑制而改善的病症中的用途。在本说明书中对明显在先公开的文件的列出或讨论不应当被认为必然是承认该文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。帕金森氏病(PD)是ー种常见的进行性神经退行性病症，估计其患病率占总人口的O. 3%，在85岁以上人口中升至5%。该病症的特征是震颤、僵化和运动徐缓，由黑质致密部中的多巴胺能神经元的退化和由此发生的纹状体中的多巴胺的消耗引起。由于人口老龄化，帕金森氏病的发生率増加。然而，该病症最有效的药物治疗仍然是左旋多巴(L-dopa),其是五十年前作为抗帕金森病剂发现的(Chemical & EngineeringNews 2005,83(25))ο L-dopa是多巴胺的前体，通过增加多巴胺能的传递(即通过增加多巴胺在纹状体中的水平)获得其药物效果。L-dopa的生理学效果也可以通过例如溴麦角环肽或培高利特的直接起作用的多巴胺激动剂的施用而获得。尽管以上治疗对于控制帕金森氏病的ー些症状最初非常有效，特别是僵化，但持续使用导致能够使患者痛苦的宽范围的副作用(例如称作运动障碍的不自主的移动)。其他治疗包括抑制多巴胺代谢酶儿茶酚-O-甲基移转酶(COMT)或单胺氧化酶(MAOIs)，或使用抗胆碱能药。然而，这些治疗仅仅提供轻微至中度的益处，并因各种不利的副作用而受到诟病。腺苷已知是许多生理学功能的内源性调节剂。例如，腺苷对心血管系统起作用，是强血管舒张剂和心脏减压剂，并已知具有心脏保护性能(參见例如Norton等人，Am JPhysiol. 1999 ；276(2Pt 2)，H341-9 ；以及 Auchampach 和 Bolli, Am J Physiol.1999 ；276 (3Pt 2), Hl113-6) ο腺苷对中枢神经系统的作用包括镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。此夕卜，腺苷通过诱导支气管收缩对呼吸系统起作用。在肾脏，腺苷发挥双相作用，在低浓度诱导血管收缩并在高浓度诱导血管舒张，说明腺苷可以參与某些类型的急性肾衰竭的病理学(Costello Boerrigter 等人，Med Clin North Am. 2003Mar ；87(2),475-91 ；Gottlieb,Drugs. 2001,61 (10)，1387-93)。腺苷还在脂肪细胞起到脂解抑制剂作用(Feoktistov等人，Pharmacol. Rev. 1997，49，381-402)以及对血小板起到抗凝集作用。腺苷的作用由G-蛋白偶联受体家族介导。生化和药理学研究，连同分子生物学中的进展，允许识别至少四种亚型的腺苷受体，分类为腺苷Ai、A2a、A2b和A3。A1和A3受体抑制酶腺苷酸环化酶的活性，而A2a和A2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平。在中枢神经系统，腺苷是强效的内源性神经调节物质，其控制许多神经递质的突触前释放，并由此參与运动功能、睡眠、焦虑、疼痛和精神性运动活性。大脑中的主要腺苷受体亚型是A1和A2a。A1腺苷受体亚型在整个大脑中以高密度发现，而A2a受体的分布则更有限且高密度地见于在纹状体(尾壳核(caudate-putamen)、伏隔核(nucleus accumbens)、嗅觉小结节(olfactory tubercule))中，其与多巴胺D2受体共定位在纹状体苍白球(Striatopallidal)输出神经元上。考虑到A2a受体在纹状体中的不连续定位及其功能性拮抗D2受体的作用的能力，已经提出将A2a受体拮抗剂在帕金森氏病的症状治疗中的潜在应用(參见，例如，Cunha 等人，Curr Pharm Des. 2008，14(15)，1512-1524)。因此，A2a拮抗剂能够改善由于帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病之类的神经退行性病症导致的运动损伤(Tuite P等人，J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2003 ；12，1335-52 ；Popoli P.等人，J Neurosci. 2002 ;22，1967-75 ；以及 Dali’ Igna 等人，Experimental Neurology, 2007, 241-245)。此外,A2a拮抗剂可用于治疗注意力相关病症，例如注意缺损障碍(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD);精神病；中风、锥体外症候群(例如肌张カ障碍、静坐不能、颤麻痹综合征和迟发性运动障碍(參见Jenner P. J Neurol. 2000 ；247Suppl2:1143-50));和异常运动障碍，例如不宁腿综合征(RLS)和睡眠中周期性肢体运动(PLMS)(參见，例如 WO 02/055083、WO 05/044245、W006/132275 和 Happe S 等人，Neuropsychobiology. 2003，48，82-6)。US2007037033 公开了作为治疗肌萎缩性侧索硬化的有用药剂的腺苷A2a拮抗剂。WO 01/058241公开了通过采用腺苷A2a拮抗剂治疗肝硬化、纤 维症和脂肪肝。WO 06/009698描述了腺苷A2a拮抗剂可用于缓解成瘾行为。最近已经证明腺苷A2a拮抗剂可用于治疗和预防例如硬皮病的病症中的皮肤纤维化(Chan等人，Arthritis& Rheumatism,2006,54(8),2632-2642)。此外，A2a拮抗剂可具有作为神经保护剂的治疗潜カ(Stone Tff.等人，Drag. Dev.Res. 2001，52，323-330)，用于治疗睡眠障碍(Dunwiddie TV等人，Ann. Rev. Neurosci. 2001，24, 31-55)和偏头痛(Kurokowa 等人，2009. ProgramNo. 714. 4/B101. 2009NeuroscienceMeeting Planner.しhicago, IL:bociety lor Neuroscienceノ。祀向A1受体的化合物的治疗用途不同(參见，例如Nature Reviews DrugDiscovery 5,2006,247—264 ;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics323(2), 2007, 708 719 ;British Journal of Pharmacology, 155, 2008,475 486 ; Journalof the American College of Cardiology 50(16),2007,1551-1560 !Pharmacology andTherapeutics 123,2009,105 116)。腺苷A1受体在肾脏中表达并介导腺苷对近端肾小管重吸收和肾小管肾小球反馈二者的作用。因此，A1受体的阻断将导致近端肾小管重吸收钠的抑制，这有利于例如充血性心脏衰竭、慢性肾脏病症和肝硬化的病症(Gellai等人，1998，J Pharmacol Exp Ther 286，1191-1196 J Am Coll Cardiol, 2007 ;50:1551-1560)。开发为急性肾功能衰竭的腺苷 A1受体拮抗剂的化合物包括Merck的rolofylline和Astellas的derenofylline。腺苷A1受体拮抗剂可用于治疗水肿(Satoh等人,2000. Gastroenterol. 119(3) :829-36)、黄斑变性和肝硬化。尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，它们可导致不想要的副作用。例如(如Gessi S等人，Pharmacol. Ther. 117(1)，2008，123-140所述)，腺苷ん受体拮抗作用具有各种作用，例如缺血(例如在CNS、心脏、肾脏、肺和眼中)后组织损伤的倾向増大、再灌注损伤增大、响应于缺氧的神经退行性变增加，对运动功能或痛阈、免疫抑制或免疫刺激的潜在有害作用。目前许多化合物被开发为A2a受体拮抗剂用于治疗帕金森氏病。这些化合物包括 Kyowa Hakko Kogyo 的 KW6002 (istradefylline, 8_[ (E) _2_ (3，4_ ニ 甲氧基苯基)ZjM基]_1，3- ニ こ基-rJ-甲基 _3，7- 二氧-IH-嘿呤-2，6- ニ丽)、Schering-Plough/Merck的 SCH-420814(preladenant，2-(呋喃-2-基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基こ氧基)苯基]吡嗪-I-基]こ基]-7H-吡唑并[4, 3-e] [1，2，4]-三唑并[1，5_c]嘧啶 _5_ 胺)、Biogen Idec的BIIB014、Lundbeck 的 LuAA47070、Sigma_Tau Farm Riunite SpA 的 ST_1535、Synosia 的SYN 115、和 Astellas 的 ASP 5854。然而，上述化合物具有许多缺陷，例如低溶解性(KW6002、SCH-420814.BIIB014和Lu AA47070)、光敏性(KW6002)、低选择性(Lu AA47070和ASP5854)、由于包括已知的潜在毒性载体而导致的潜在毒性(SCH-420814和BIIB014)以及有限的体内功效(KW6002)。国际专利申请 WO 92/02513、WO 00/66568、WO 03/077921、W02005/117883、WO2006/051311、TO 2006/113704 和 WO 2009/090431、美国专利申请公开 US 2004/0102436、US 2004/0229873、US 2007/0135437、欧洲专利公开 No. 1400518 号和英国专利No. I, 604，085公开了具有不同生物活性的1，2，4-三嗪化合物。上述文件没有建议或公开具有本文所需要的所需取代模式的1，2，4-三嗪化合物、或上述文件中公开的任何化合物可用作A1或者，更特别地，A2a受体拮抗剂。美国专利No. 4，008，232和法国专利No. 2，869，906公开了多个1，2，4_三嗪化合物，分别用于治疗炎症和作为防晒剂。Doig等人，Journal of Chromatography 1991554(1-2), 181-189 公开了抗惊厥药Lamotrigine 的代谢物。Mallikarjuna等人，J ZhejianUniv Sci B 20078(7)，526-532中公开了多个具有抗惊厥活性的1，2，4_三嗪化合物。Davidson 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences 67 (5), 1978, 737-739 中公开了多个具有抗病毒活性的1，2，4-三嗪化合物。Eid等人，Indian Journal of Chemistry,Section B 199029B(5)435-439 ;Zou 等人，Chinese Journal of Chemistry 199816(1)，58_64 ;Lu 等人，Youji Huaxue 199212(6),605-607 ;Lu 等人，Organic Preparations andProcedures International 199224 (3),358-362 和 Konno 等人，Heterocyclesl9(10),1982，1865-8中公开了多个1，2，4-三嗪化合物。没有建议或公开任何以上化合物可用作A1或者，更特别地，A2a受体拮抗剂。本发明人惊讶地发现某些带有某种取代基的1，2，4-三嗪化合物有效作为A1且特别是A2a受体拮抗剂。因此，根据本发明第一个方面，提供了式I化合物，其用于通过对A1受体，特别是A2a受体的抑制而改善的病况或病症的治疗，其中式I化合物具有如下结构，
权利要求
1. 一种式Al的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或药学功能性衍生物
2.如权利要求I所述的化合物，其中A代表CyAA’、Het'HetAA”或HetM’ ”，且 CyAA’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，CyM>基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4a取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4a取代基取代； HetAA’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且HetAA’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被OR8取代基取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4b取代基取代； HetAA”’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其在相对于连接三嗪环的点的4-位包含N-原子，并且所述基团任选包含一个或多个选自O、S和N的其他的杂原子，且”基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，并且任选被一个或多个额外的R4b取代基取代；且 HetAA”’代表6-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，并且含有一个或多个选自O、S和N的杂原子，且HetAA”’基在相对于连接三嗪环的点的3-位被R4b取代基取代，且在相对于连接三嗪环的点的4-位被氧代基(=0)取代，并且任选地进一步被一个或多个额外的R4b取代基取代。
3.如权利要求I或权利要求2所述的化合物，其中 当A代表CyA或CyM’时，6-元碳环进一步在相对于连接三嗪环的点的5_位被R4a取代基取代；或 当A代表HetM或HetAA’，HetM”’或HetM”’时，6_元杂环进一步在相对于连接三嗪环的点的5-位被R4b取代基取代。
4.如权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中， (I)R4a和R4b在每次出现时独立地代表， 卤素，CN, C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基(后三个基团任选地被选自芳基，卤素和OR5a的一个或多个取代基取代) Cy3任选被选自卤素、硝基、CN、CV3烷基(后一个基团任选被选自0H、=0、卤素、C1^3烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代)、0R6a、S(0)qR6b、S(0)2N(R6c;) (R6d) ,N(R6e)S(O)2R6f,N(R6g) (R6h)、B3-C (G1)-B4-R6i和芳基的一个或多个取代基取代， HetM壬选被选自卤素、硝基、CN，烷基(后一个基团任选被选自0H、=0、卤素、烷基和烷氧基的一个或多个取代基取代)、0R7a、S(0)qR7b、S(0)2N(R7c;) (R7d) ,N(R7e)S(O)2R7f,N(R7g) (R7h)、B5-C (G1)-B6-R7i和芳基的一个或多个取代基取代， OR8, S(O)rR9a, N(R9f) (R9g)， B7-C (G1) -B8-R9h, =0， 或当两个R4a或R4d基连接到非芳族Cy1，CyM, HetA或HetAA基中的同一碳原子上时，它们可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱和的5-元环，所述环任选地含有一个或两个选自O和N的杂原子，并且所述环任选地被一个或多个R9i取代基取代； (2)R4c和R4b在每次出现时独立地代表 卤素， CN, C1^3烧基(后一个基团任选地被选自齒素和OR5a的一个或多个取代基取代), OR8,N(R9f) (R9g)，或B7-C (G1)-B8-R9h ;和 / 或 (3)61在每次出现时独立地代表O。
5.如权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中 (1)R8在每次出现时独立地代表 H, Cy3、Het\ aryl\ C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基，后七个基团任选地被选自卤素、-CN、C3_6 环烷基、芳基、Het\ -C(O)OR' -C(O)R11 和-C(O)N(Rm) (Rn2)、S(O)rR9'S(O)2N(R9ba) (R9ca)、N (R9da) S (O)2R9ea 以及 N(R9fa) (R9ga)的一个或多个取代基取代； (2)每个aryl3独立地代表C6_1(l碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环； (3)每个芳基独立地代表C6_1(l碳环芳基，所述基团可包括一个或两个环，并且可被选自以下基团的一个或多个取代基取代 卤素， C1^6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(Rm) (Rns)和-ORa的一个或多个取代基取代，和-ORa ； (4)Ra在每次出现时独立地代表H, C1-S烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C3_6环烧基、C4_6环稀基(后五个基团任选地被选自齒素、硝基、CN、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基(后四个基团任选地被选自0H、=0、卤素、C1^4烷基和C^4烷氧基的一个或多个取代基取代)、0R12a、S(O)qR12b, S(O)2N(R12c) (R12d)、N (R12e) S (O) 2R12f、N (R12g) (R12h)、B9-C (G2)-Bici-R12^aryl1 和 Hetb 的一个或多个取代基取代，并且C3_6环烷基或C4_6环烯基可额外地被=0取代)， S(O) rR13a,S(O)2N(R13b) (R13c)，或C(O) -B11-R13d ；(5)R5a 至 R5j、R6a 至 R6i、R7a 至 R7i、R9a 至 R9i、R9aa 至 R9职、R12a 至 R12i 和 R13a 至 R13d 在每次出现时独立地代表 H, C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基(后三个基团任选地被选自卤素、OH和Cy烷氧基的一个或多个取代基取代)， C3-6环烧基或C4_6环稀基(后_■个基团任选地被选自1 素、0H、=0、C1^烧基和Cu烧氧基的一个或多个取代基取代)， Hetd ;和/或 (6)G2在每次出现时独立地代表O。
6.如权利要求5所述的化合物，其中 (1)R8在每次出现时独立地代表 H, C1^6烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-CN、C3_6环烷基、芳基、Het4、-C (O) OR10^-C (O)R11和-C(O)N(Rm) (Rn2)的一个或多个取代基取代； (2)B1至B8独立地代表直接键或N (Rns)； (3)每个芳基独立地代表苯基，其任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代 卤素， C1^3烷基，后一个基团任选地被选自卤素、-N(Rm) (Rns)和-ORa的一个或多个取代基取代，和-ORa ； (4)Rni至Rn7独立地代表 H, C1^3烷基或C3_5环烷基，后两个基团任选地被一个或多个选自卤素和-ORa的取代基取代； (5)Ra在每次出现时独立地代表， H, C1^3烷基，(后一个基团任选地被选自卤素、OH和CV4烷氧基的一个或多个取代基取代)，或 C3_6环烷基(后一个基团任选地被选自卤素、Ol=CKCh6烷基和CV4烷氧基的一个或多个取代基取代)；和/或(6) R10和R11独立地代表 H,烷基，其任选地被选自卤素、芳基、-N(Rn3) (Rn4)和-ORa的一个或多个取代基取代，苯基(后一个基团任选地被选自0H、卤素、Cy烷基和Cy烷氧基的一个或多个取代基取代)，或 C3_6环烷基(后一个基团任选地被选自0H、=0、卤素、Cm烷基和Cy烷氧基的一个或多个取代基取代)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中A是6-元Cy1、CykKHetA或HetAA基团，且在所述基团中， -在其邻位没有取代基； -在其一个或两个间位有取代基；且任选地 -在其对位有取代基， 其中所述取代基的定义如权利要求1-5中对于Cy^Cy'HetA或的取代基所定义的。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中式Al的化合物分别由式IxcUIyd或Izd的化合物表示，
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中 .1^和巧在每次出现时独立地代表环丙基、碘、溴、氯、氟、乙基、甲基、d3-甲基、异丙基、-C E CH、苯基、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CF2CF3、CN、=0、OH、OCH (CH3) 2、OCH3、OCH2CH3、OCH2F、OCHF2、OCH2CF3、OCF3> (CH2) 30H、CH2OH 或 CH2OCH3XH (CH3) OH、C (CH3) 30H、CH2CH2OH'NH2、N (CH3) 2、N (H) CH2CH3、N (H) C (O) CH3、C (O) CH3、C (O) N (CH3) 2、S (O) 2CH3、S (O) CH3、SCH3、S (O) 2CF3、吖丁啶、吗啉或二氧戊环。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中所述式Al化合物选自包含以下的列表 (iii)6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； (V) 6- (5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (vi)6- (3-氯苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xiii) 6-(3-甲基哌啶-I-基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(xix) 6- (3-氯苯基)-5- (2, 4- 二氟苯基)-I, 2, 4- 二嗪 _3_ 胺； (XX) 5-苯基-6- (3，4，5-三氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xxi) 6- (2，6- 二甲基吗啉-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xxiii)6-(3-氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺； (xxiv)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-三嗪-3-胺； (XXV) 6- (3，5- 二氟苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (XXVii)6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xxviii)6- (3，5- 二氯苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xxix)6- (5-氯吡啶-3-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (XXX) 6- (3-氯-4-氟苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xxxi) 6- (3-氟-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xxxiv) 6- (3-氯苯基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (XXXV) 6- (3-氯-5-甲氧基苯基)-5-苯基-1，2, 4-三嗪-3-胺；(xxxviii)6- (3，3- 二甲基哌啶-I-基)~5~ 苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xxxix)6- (3-溴苯基)-5-苯基-1，2, 4-三嗪-3-胺； (xli)5-苯基-6-[3-(三氟甲基)哌啶-I-基]-1，2，4-三嗪-3-胺； (xlv) 6- (3，4- 二氯苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xivi) 6- (3-氟苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xlviii) 3-(3-氨基-5-苯基-1,2，4-三嗪-6-基)苄腈； (xlix) 6- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (I) 6- (3，5- 二甲基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ii) 6-(3，4- 二甲基苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (lii)6-[3-( 二甲氨基)苯基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Iiii)N-[3-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)苯基]乙酰胺； (Iiv) N-[3-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)苯基]甲磺酰胺； (Iv) 6- (3-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (lvii)5-苯基-6-[3-(丙-2-基)苯基]_1，2，4-三嗪-3-胺； (Iviii) 6- (3，5- 二氯苯基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (Iix) 6-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ix) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯酚； (Ixi) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苯酚； (Ixii) 4-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-2-氯苯酚； (Ixiii) 6- (2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；(Ixiv) 6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (Ixv) 6- (3，5- 二氯-4-甲氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixvi) 6-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (Ixvii) 6-(3-氯-5-( 二甲氨 基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixviii) 3-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)_5_(三氟甲基)苄腈； (Ixix) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (Ixx) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxi) 6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxii) 6-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (Ixxiii) 6-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxiv) 6- (3-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxv) 6-(3-叔丁基-5-甲基苯基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxvi) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (Ixxvii) 4-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-2-氯苄腈； (Ixxviii) 6-(3-乙基苯基)-5-苯基 _1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxix) 6-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(Ixxx) 6-(3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(lxxxi)6-(3-(l, 3- 二氧戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)-5_苯基_1，2，4-三嗪_3_胺； (Ixxxii) 5-苯基-6- (3- (2, 2, 2- 二氣乙氧基)苯基)_1，2, 4- 二嚷-3-胺； (lxxxiii)6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (Ixxxiv) 5- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-I-甲基吡啶-2 (IH)-酮； (Ixxxv) 6-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (Ixxxvi) 6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； (Ixxxvii) 1-(3-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)苯基)乙酮； (Ixxxix) 6- (4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (Xe) 6- (4-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xci) 6- (3-溴-5-氯苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xciii) 5-苯基-6-m-甲苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (xcvi) 6- (2，6- 二甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xcvii) 6- (2，6- 二甲基吡啶 ~4~ 基)~5~ 苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (xcviii) 5-苯基-6- (2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (xcix) 6- (2-环丙基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (c)5-苯基-6- (2，2，6，6-四甲基-3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ci) 6- (5-氯-2-氟-3-甲基苯基)-5-苯基-1，2, 4- 二嗪 _3_ 胺； (cii) 6- (2，6- 二氯吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ciii) 6-(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (civ) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)_2_氯-6-甲氧基苯酚； (cv) 6- (3，5- 二氯-4-乙氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；(cvi) 6- (6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (cvii) 4- (3-氨基-5- (3-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cviii) 6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (cix) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (3-氟苯基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ex) 4- (3-氨基-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxi) 6- (3-氯-5-丙氧基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；(cxii) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxiii)6- (2-氯吡啶-4-基)-5- (4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； (cxiv) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (4-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺； (cxv) 4- (3-氨基-5- (4-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxvi) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (4-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxvii) 5- (4-氯苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (cxviii) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (4-氯苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺； (cxix) 4- (3-氨基-5- (3-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (CXX) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (3-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxi) 5- (3-氯苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxii) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (3-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxiii) 4-(3-氨基-6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)_1，2，4-三嗪-5-基)苄腈； (cxxiv) 4- (3-氨基-6- (2-氯-6-甲基吡啶_4_基)-I, 2，4-三嗪-5-基)苄腈； (cxxv) 4- (3-氨基-5- (3-氯-5-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxxvi) 5- (3-氯-5-氟苯基)-6- (2-氯-6-甲基吡啶 _4_ 基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (cxxvii) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (3-氯-5-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxviii)6-(3-氯 _5_( 二氟甲基)苯基)-5-(3, 5- 二氟苯基)-1，2, 4- 二嗪 _3_ 胺； (cxxix) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (3，5- 二氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺； (cxxx) 4- (3-氨基-5- (3，5- 二氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxxxi) 4- (3-氨基-5- (3-氯-4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxxxii) 5- (3-氯-4-氟苯基)-6- (2-氯-6-甲基吡啶 _4_ 基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (cxxxiii) 5- (3-氯-4-氟苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (cxxxiv) 5- (3-氯-4-氟苯基)-6- (3-氯_5_ (三氟甲基)苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxxv) 4- (3-氨基-5- (3，4- 二氟苯基)-I, 2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈； (cxxxvi) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (3，4- 二氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxxxvi i) 6- (2-氯吡啶-4-基)-5-(3，4- 二氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺； (cxxxviii) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (3，4- 二氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； (cxxxix) 6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (4-(甲氧基甲基)苯基)-I, 2，4-三 嗪_3_胺； (cxl) 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)_1，2，4-三嗪-3-胺； (cxli) 6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cxlii) 6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4_ 三嗪-3-胺； (cxiv) 6- (3，5- 二异丙基苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；(cxlvi)6-(3-氟-5-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)_5_ 苯基-1，2, 4- 二嗪 _3_ 胺； (0叉1￥^0-(4-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺； (cxlviii) 5- (3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-氟苄腈； (cxlix) 3- (3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺； (cli) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-I-甲基吡啶_2 (IH)-酮； (clii) 6-(3-(吗啉-4-基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (civi) 6-(3-(甲基亚硫酰基)苯基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(clvii) 4- (3-氨基-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-5-基)苄腈；(clviii)4-(3-氨基-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4_三嗪-6-基)-2,6-二甲基苄腈； (clix) 6-(2-氯吡啶-4-基)-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺； (clxiii) 6-(3-甲氧基哌啶-I-基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (clxiv) 6- (3-乙炔基哌啶-I-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (clxv) 6- (2，6- 二甲基吗啉-4-基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (clxvi) 6- (2-乙基吗啉代)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (clxvii) 5-苯基-6-(6-氧杂-9-氮杂螺[4. 5]癸 _9_ 基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (clxviii) 6-(2，2- 二乙基吗啉代)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (clxix) 6- (2，2- 二甲基吗啉代)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (clxx) (I-(3-氨基-5-苯基-1,2，4-三嗪-6-基)-3-甲基哌啶_3_基)甲醇； (clxxi) 6-(3-(甲氧基甲基)哌啶-I-基)-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (clxxii) I-(I-(3-氨基-5-苯基-1,2，4-三嗪-6-基)哌啶_3_基)乙醇； ((1叉叉1^)(1-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)哌啶_3_基)甲醇； (clxxiv) 1-(1-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)哌啶-3-基)乙酮； (clxxviii) 5-苯基-6- (3-苯基哌啶-I-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (clxxix) (4-(3-氨基-5-苯基-1,2，4-三嗪-6-基)吗啉_2_基)甲醇； (clxxxi) 2-(1-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)哌啶 _3_ 基)丙-2-醇； (clxxxiii) 1-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)_3_乙基哌啶_3_醇； (clxxxiv) 2- (4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)吗啉-2-基)乙醇； (clxxxvii) I-(3-氨基 ~5~ 苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)吡啶-4 (IH)-酮； (cxcvii) I-(3-氨基-5-苯基-1,2，4-三嗪-6-基)哒嗪 _4 (IH)-酮； (cxcviii) I-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-3，5- 二氯吡啶 _4 (IH)-酮； (cciii) 3- (3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-5-氯苯酚； (cciv) 6- (3-氯-5-乙烯基苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccv) 6- (3-氯-5-环丙基苯基)-5-苯基-1，2, 4-三嗪-3-胺； (ccviii) 5- (3-氯-5-氟苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺；(ccix) 6- (2-氯卩比卩定-4-基)-5- (3, 5- 二氟苯基)-I, 2, 4- 二嗪 _3_ 胺； (ccx)4-(3-氨基-5-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1,2, 4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苄腈；(ccxi) 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-( 二氟甲氧基)苯基)_1，2，4_三嗪_3_胺； (ccxii) 6- (2-氯吡啶-4-基)-5- (4- ( 二氟甲氧基)苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；(ccxiii)6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1，2，4_三嗪_3_胺； (ccxiv) 5- (3-氨基-5- (3-氟苯基)-I, 2, 4-三嗪-6-基)~2~ 氯苯酹； (ccxv) 4- [3-氨基-6- (3-氯-4-羟基苯基)_1，2，4-三嗪-5-基]苄腈； (ccxvi) 3- (3-氨基-5-苯基-1，2, 4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酹； (ccxvii) 5- (3-氯-5-氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxviii) 5- (3，5- 二氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxix) 5- (3，4- 二氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxx) 5- (3-氯-4-氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxi) 5- (4- (二氟甲氧基)苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶_4_基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxii) 6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (3-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxxiii) 5- (4-氯苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxiv) 4- (3-氨基-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-I, 2，4-三嗪-5-基)苄腈； (ccxxv) 5- (3-氯苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxvi) 6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (4-(甲氧基甲基)苯基)-I, 2，4-三嗪_3_胺； (ccxxvii) 4- (3-氨基-6- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-I, 2，4-三嗪-5-基)苄腈； (ccxxviii) 5-(3-氨基-5-苯基-1，2, 4-三嗪-6-基)~2~ 氯苯酹； (ccxxix) 6- (6-氯吡啶-2-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxxx) 6- (4-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxxxi) 5-苯基-6- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxxii) 5-苯基-6- (4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxxxiii) 6- (6-环丙基吡啶_2_基)~5~苯基-1,2,4-三嗪-3-胺； (ccxxxv) 4- (3-氛基-5-苯基-1，2, 4-三嚷-6-基)-2，6- 二鹏苯酌·； (ccxxxvi) 4- (3-氛基-5-苯基-1，2, 4-三嚷-6-基)~2~ 鹏苯酌·； (ccxxxvii)6-(3-甲氧基_5_(三氟甲氧基)苯基)_5_苯基-1，2, 4-三嗪-3-胺； (ccxxxviii) 4- (3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)_2_ (丙-2-基氧基)苯酚； (ccxxxix) 5- (3-氟 苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxli) 6- [2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5- (3，4- 二氟苯基)-1，2，4-三嗪_3_胺； (ccxlii)6_[2_ 氣 _6_( 二氣甲基)批 P定 ~4~ 基]-5_(3，5- 二氣苯基)_1，2, 4- 二嗪_3_胺； (ccxliii)6-[2-(乙基氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxliv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺； (ccxlv)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；(ccxlvi)6-{2-[乙基(甲基)氨基]-6-甲基吡啶-4-基}-5_苯基-1,2，4-三嗪_3_胺； (ccxlvii) 6- [2- ( 二甲氨基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；(ccxlviii) I-[6- (2，6_d6- 二甲基吡啶 ~4~ 基)~5~ 苯基-1,2,4-三嗪-3-胺；(ccxlix)6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(ccl)5-(4-氟苯基)-6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶_4_基]_1，2，4_三嗪_3_胺； (ccli) 6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (2-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclii) 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (2-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccliii)6-(2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺； (ccliv) 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-甲氧基苯基)_1，2，4-三嗪-3-胺； (cciv) 6-[2-( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (cclvi) 6-[2-氯-6-( 二氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；(cclvii) 6- [2-氯-6-(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclviii)6-[2-( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三 嗪_3_胺； (ccliX)6-[2，6-双(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (cclx) 6- [2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxi) 6- (2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5- (2，5- 二氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；(cclxii)6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；(cclxiii) 6-[2-氣-6- (二氣甲基)批 P定 ~4~ 基]-5- (2，5- 二氣苯基)-1，2，4- 二嗪_3_胺； (cclxiv) 6- [2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；(cclxv) 6-[2-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(cclxvi) 6- (2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)~5~苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；(cclxvii)5-(2-氟苯基)-6-[2_甲基-6-(三氟甲基)吡啶_4_基]-1，2，4-三嗪_3_胺； (cclxviii) 5-(3-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]_1，2，4-三嗪_3_胺； (cclxix) 5-(4-氟苯基)-6-[2_甲基-6-(三氟甲基)吡啶_4_基]_1，2，4_三嗪_3_胺； (cclxx) 5- (2，5- 二氟苯基)-6- [2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-I, 2，4-三嗪_3_胺； (cclxxi) 5- (3，4- 二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，2，4-三嗪_3_胺； (cclxxii) 5-(3, 5- 二氟苯基)-6-[2-甲基 _6_(三氟甲基)吡啶-4-基]_1，2，4-三嗪_3_胺； (cclxxiii)6-[2-(吖丁啶-I-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4_氟苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺；(cclxxiv)6-[2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶 _4_ 基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (cclxxv) 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-乙基苯基)_1，2，4-三嗪-3-胺； (cclxxvi) 5- (2，5- 二氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶 _4_ 基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxvii) 6- (2，6- 二甲基吡啶 ~4~ 基)~5~ (4~ 甲基苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxviii) 6-[2-( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-(3-氟苯基)-1，2，4-三 嗪_3_胺； (cclxxix) 6-[2- ( 二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5- (2-氟苯基)-1，2，4-三嗪_3_胺； (cclxxx) 6- (3，5- 二氯苯基)-5-(吡啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxi) 6- (3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxii) 6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxiii)6-[2，6-双(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；(cclxxxiv) 6- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxv)6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxvi) 6- (3，5- 二甲基苯基)-5-(吡啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxvii) 6-[2-( 二甲氨基)吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxviii) 6- (2-溴-6-甲基吡啶 ~4~ 基)~5~ 苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (cclxxxix) 6- (2，6- 二甲基-I-环氧吡啶 ~4~ 基)~5~ 苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxc) 4- (3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-6-甲基吡啶_2_腈； (ccxci) 6- (3，5- 二氯苯基)-5-(吡啶-3-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxcii) 6- (3-氯-5-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxciii) 6- (3，5- 二氯苯基)-5-(嘧啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxciv) 6- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(嘧啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxcv) 6-[2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； (ccxcvi) 6- [3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； (ccxcvii) 6- (3-氯-5-甲基苯基)-5-(嘧啶-2-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺； ((^1(^丨^0-[5-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-甲氧基苯基]乙酰胺； (ccxcix) N-[5- (3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-羟基苯基]乙酰胺； (CCC) 6-(2-甲基-6-d3-甲基吡啶-4-基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； (ccci) I-(3-氨基-5-苯基-I, 2，4-三嗪-6-基)-3，5- 二甲基吡啶 _4 (IH)-酮；(cccii)6-[2-(吖丁啶-I-基)-6-甲基吡啶_4_基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；(ccciii)6-[2-(吖丁啶-I-基)_6_ 甲基吡啶 ~4~ 基]-5-(4-氟苯基)-1，2，4-三嗪_3_胺；和 (ccciv)6-[2-(吖丁啶-I-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪_3_胺。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中式Al化合物选自 6- (3，5- 二氯苯基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺； 6-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； 6- (2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-(3-氯-5-甲基苯基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺；6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；6- (3-溴-5-氯苯基)-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺；6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；5-苯基-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺； 6-(2-环丙基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；6- (2，6- 二氯吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；6- (3-氯-5- ( 二氟甲基)苯基)-5- (3-氟苯基)-I, 2, 4- 二嗪_3_胺；6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺；6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；6- (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (4-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；5-(4-氯苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5- (3-氯苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；5-(3-氯苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-(3-氯-5- ( 二氟甲基)苯基)-5- (3, 5- 二氟苯基)-I, 2, 4- 二嗪 _3_ 胺；5-(3-氯-4-氟苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；6- (3-氯-5-甲基苯基)-5- (4-氟苯基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；I-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)吡啶-4 (IH)-酮；3-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；5-(3，5- 二氟苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺；6-(2，6- 二甲基吡啶-4-基)-5- (3-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；5-(4-氯苯基)-6- (2，6- 二甲基吡啶-4-基)-1，2，4-三嗪-3-胺；4-(3-氨基-6- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)-I, 2，4-三嗪-5-基)苄腈；6-(4-环丙基吡啶-2-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；4-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-碘苯酚；4-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2-(丙-2-基氧基)苯酚；5-(3-氟苯基)-6- (2-氯吡啶-4-基)-I, 2，4-三嗪-3-胺；6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺；6-[2-d3-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺；6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺；6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(2，5- 二氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；6-(2-环丙基-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺；5-(2-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，2，4-三嗪-3-胺；5-(3-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，2，4-三嗪-3-胺；5-(4-氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2，4-三嗪-3-胺；5-(3，5-二氟苯基)-6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-溴-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-(吖丁啶-I-基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； 4-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)-2，6- 二甲基苯酚； 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1，2，4_三嗪-3-胺； 5-(4-氟苯基)-6-[2-(13-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1,2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-氯-6-( 二氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-氯-6-(氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基]-5-苯基_1，2，4-三嗪-3-胺； 6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺； 6-(2-溴-6-甲基吡啶-4-基)-5-苯基-I, 2，4-三嗪-3-胺；和 N-[5-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)_2_羟基苯基]乙酰胺。
12.一种化合物或药学可接受的盐或溶剂化物、或药学功能性衍生物，其选自如下组成的组 6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2, 4-三嗪-3-胺；和 6-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-苯基-1,2，4-三嗪-3-胺。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中 B代表CyBB或HetBB基，所述基团没有被取代或被选自氟、CN、OR8或k烷基的一个或多个取代基取代，其中CV6烷基任选地被选自卤素和OR5a的一个或多个取代基取代，其中R5a和R8如权利要求1-9中任一项所定义的。
14.如权利要求13所述的化合物，其中 B代表CyBB或HetBB基，所述基团没有被取代或在相对于连接三嗪环的点的4_位被氟取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中 R4a如权利要求1-9中所定义的，只是R4a不代表其中的R8代表CH3的OR8。
16.如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物，其用于通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗。
17.如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物在制备用于通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗的药物中的用途。
18.通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善病况或病症的治疗的方法,所述方法包括给需要接受所述治疗的患者施用有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物。
19.用于权利要求16所述用途的化合物、如权利要求17所述的用途或如权利要求18所述的方法，其中通过对A1受体或A2a受体的抑制来改善的病况或病症选自心脏衰竭；肾功能衰竭；水肿；癌症；糖尿病；腹泻；黄斑变性；抑郁；认知功能病症；神经退行性病症；注意力相关病症；锥体外症候群；异常运动障碍；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化；睡眠障碍；中风；脑损伤或神经发炎；和成瘾行为。
20.如权利要求19所述的用途、化合物或方法，其中所述病况或病症通过对A2a受体的抑制来改善,且选自抑郁；认知功能病症；神经退行性病症；注意力相关病症；锥体外症候群；异常运动障碍；肝硬化；肝纤维化；脂肪肝；皮肤纤维化；睡眠障碍；中风；脑损伤或神经发炎；和成瘾行为。
21.如权利要求19或20所述的用途、化合物或方法，其中所述病况或病症为偏头痛。
22.如权利要求20所述的用途、化合物或方法，其中所述神经退行性病症是帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化。
23.如权利要求20或22所述的用途、化合物或方法，其中通过对A2a受体的抑制来改善的病况或病症是帕金森氏病。
24.如权利要求20或22所述的用途、化合物或方法，其中通过对A2a受体的抑制来改善的病况或病症成瘾行为或ADHD。
25.用于权利要求16所述用途的化合物、如权利要求17所述的用途或如权利要求18所述的方法，其中通过对A1受体的抑制来改善的病况或病症是缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害。
26.如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物，其用于缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害。
27.如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物在制备用于缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的药物中的用途。
28.缓解由急性肾功能衰竭、水肿、心脏衰竭、慢性肾脏病症和/或肝硬化导致的肾损害的方法，所述方法包括给存在由急性肾功能衰竭、充血性心脏衰竭、慢性肾脏病症或肝硬化导致的肾功能损害风险的患者施用有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物。
29.用于权利要求26所述用途的化合物、如权利要求27所述的用途或如权利要求28所述的方法，其中式Al化合物是N-[5-(3-氨基-5-苯基-1，2，4-三嗪-6-基)_2_羟基苯基]乙酰胺。
30.如权利要求1-12中任一项所述的式Al化合物，其用于药物中。
31.一种药物制剂，其包含权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物，所述化合物与药学可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合。
32.制备权利要求1-12中任一项所定义的式Al化合物的方法，其包括 (i)(a)式III化合物与式IV化合物的反应， .x1a Κ in Β'_ 2人關L N NHR 其中Lxla代表金属卤化物、-Sn (Rxl) 3、烷基-环三硼氧烷衍生物、-B (OH)2, -B (ORxl) 2或有机硅烷，其中在此所述的每个Rxl独立地代表CV6烷基，或者在Lxla代表-B (ORxl) 2的情况中，两个Rxl基可以连接在一起以形成4-至6-元环基团，L2代表直接键，R1代表H，且B如权利要求I中所定义， A-Xla IV 其中Xla代表合适的离去基团，且A如权利要求I中所定义的； (b)式V化合物与式VI化合物的反应，
全文摘要
本发明提供了可用于治疗通过抑制A1-A2b，或特别是A2a受体而改善的病况或病症的式A1化合物，其中式A1化合物具有以下结构，其中，A代表Cy1或HetA；Cy1代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个、两个或三个环，且Cy1基任选地被一个或多个R4a取代基取代；HetA代表5-至14-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个、两个或三个环，且HetA基任选地被一个或多个R4b取代基取代；B代表Cy2或HetB；Cy2代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的碳环体系，其包含一个或两个环，且Cy2基任选地被一个或多个R4c取代基取代；HetB代表3-至10-元芳族的、完全饱和的或部分不饱和的杂环基，且其包含一个或多个选自O、S和N的杂原子，并且杂环基可包含一个或两个环，且HetB基任选地被一个或多个R4d取代基取代。
文档编号C07D401/04GK102822150SQ201180017840
公开日2012年12月12日 申请日期2011年2月7日 优先权日2010年2月5日
发明者米莱斯·斯图亚特·康格里夫, 斯蒂芬·菲利普·安德鲁斯, 乔纳森·斯蒂芬·梅森, 克里斯蒂娜·玛丽·里卡德松, 贾尔斯·艾伯特·布朗 申请人:赫普泰雅治疗有限公司