专利名称：新型铱/铑抗癌化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作细胞毒素剂例如抗癌剂的新型含铱和/或铑络合物。还提供了制备所述化合物的方法。
背景技术：
近年来，有机金属化学的显著发展已越来越多地使用五甲基环戊二烯化合物。此类化合物不仅通常在有机溶剂中更可溶并且比其未取代的环戊二烯类似物更容易结晶，而且由于五个甲基基团的立体和供电子效应，导致它们一般还更稳定。这对于(Π 5_五甲基环戊二烯)铱络合物尤其如此，其中所述H5-C5Me5充当针对Ir (III)的极佳配体，因为它仅以相当大的困难排列。1在德国的Sheldrick’s团队已研究具有多吡啶配体的(η5_五甲基环戊二烯)铱络 合物的生物学活性。他们的工作集中于多吡啶(PP)配体(pp=dpq、dppz和dppn)进入DNA内的嵌入结合性质。近来，他们已显示[(Jl5-C5Me5)IrCl (dppz)] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5)Ir ((NMe2)2CS) (dppn)] (CF3SO3) 2具有针对MCF-7和HT-29癌细胞系的体外细胞毒性活性，而(H5-C5Me5) Ir (phen) Cl] (CF3SO3)和[(H5-C5Me5) Ir (en) Cl] (CF3SO3)针对MCF-7 (乳腺癌)是失活的。2此外，他们已研究了多卩比唳配体(PP=dpq、dppz和dppn)和单齿配体(L=Cl、(NH2) 2CS、(^e2) 2CS)对DNA嵌入的影响(参见图I)。3他们还发现，络合物[IrCl3 (DMSO) (pp)] (pp=phen、dpq、dppz、dppn),(图 I),是针对人细胞系 MCF-7 和 HT-29的有效细胞毒素剂，并且其IC5tl值取决于多吡啶配体的大小。4他们对通式[Me(hal)3(sol)(pp)]的铱和铑多吡啶络合物的工作在EP2072521中描述，其中hal是卤化物，并且sol是溶剂。含有S-配位氨基酸的类型[(H5-C5Me5) Ir (Aa) (dppz) ] (CF3SO3)n 的 DNA 结合已得到研究，并且[(Jl5-C5Me5) Ir (9_EtG) (phen)] (CF3SO3) 2的X射线结构已得到报
道。5还描述了具有1，2-萘醌-I-肟基配体的三种新型铱(III)络合物的生物学活性。6含有2-(吡啶-2-基)噻唑(pyTz) N，N-螯合配体的络合物[(H5-C5Me5) Ir (pyTz)Cl] +报道为针对人卵巢癌细胞系A2780和A2780cisR (顺钼抗性的)是失活的。7发明概述本发明基于关于单功能Ir111络合物[(n5-Cpx)Ir(LL)Cl]°/+的研究，其中Cpx=Cp'Il5-四甲基(苯基)环戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(联苯基)环戊二烯(Cpxbiph)配体(图表1)，并且LL是N，N-结合的乙二胺、2，2’- 二吡啶、1，10-菲咯啉、N，O-结合的吡啶甲酸酯配体、0，0_结合的乙酰丙酮(acac)配体和C，N-结合的配体。水解速率、含水加合物的酸性、与核碱基的相互作用、这些络合物在细胞中的摄取和分隔以及与癌细胞细胞毒性的关系已得到研究。不希望受理论束缚，已观察到在环戊二烯环上的特定取代基，特别是在η5-四甲基(苯基)环戊二烯(Cpxph)和η5-四甲基(联苯基)环戊二烯(Cpxbiph)配体上的苯基取代基，能够显著增强癌细胞细胞毒性。
在第一个方面，提供了任选用作细胞毒素剂尤其是抗癌剂的式(I)的化合物
权利要求
1.一种用作细胞毒素剂，尤其是抗癌剂的式(I)化合物
2.一种式(I)的化合物
3.一种用作细胞毒素剂，尤其是抗癌剂的式(II)化合物
4.根据权利要求I- 3中任一项所述的化合物，其中Z是铱。
5.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中根据权利要求I的R1- R5是甲基，并且L是N，并且L’是C或S ;或当H或甲基时，根据权利要求2的R1 - R4是甲基，并且Y优选是苯基、联苯基或取代的衍生物，或可以选自取代基或未取代的烧基或稀基，例如未取代的C2 - C10烷基或烯基；或芳基例如取代或未取代的饱和或不饱和的环状环或杂环。
6.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中当并非H或甲基时，￥或凡_&是一个或多个饱和或不饱和的环状环或杂环，例如苯基或联苯基环状结构。
7.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中所述L-L’配体包含不饱和或饱和的环，其作为螯合配体的部分存在，并且可以由一个或多个基团取代，或稠合或以其他方式取代至一个或多个进一步的不饱和或饱和的环，其可以是或不是杂环的。
8.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中L是N，并且L’是C或S。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物连同其药学可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含另一种治疗剂。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于在药物中的用途。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防涉及异常细胞增殖的疾病特别是癌症的药物的用途。
13.—种制备根据权利要求1-8中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括在第一个步骤中提供式CpZX2的化合物，并且随后在第二个步骤中使所述化合物与配体L-L’反应，以提供根据式(I)的化合物。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、组合物或用途用于治疗癌症的用途，所述癌症选自白血病、CNS癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌或乳腺癌。
全文摘要
本发明涉及用作细胞毒素剂例如抗癌剂的新型含铱和/或铑络合物。还提供了制备所述化合物的方法。
文档编号C07F15/00GK102905705SQ201180025512
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月20日 优先权日2010年5月22日
发明者阿布拉哈·哈布特马里亚姆, 刘哲, 琼何塞普·索尔德维拉, 安娜玛利亚·皮萨罗, 彼得·约翰·萨德勒 申请人:华威大学